| 标题 | EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展 |
| 范文 | 钟炳娣 蔡永广 [摘要] 分子靶向治疗是在驱动基因指导下的治疗，开启了非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。非小细胞肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的最有效药物，已广泛用于临床治疗，但后期耐药问题不可避免。近年来，为优化TKI治疗，EGFR-TKI联合治疗应运而生，不断探索有效的EGFR-TKI联合治疗的方案。如EGFR-TKI联合抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等。本文就一线EGFR-TKI药物及EGFR-TKI联合治疗在一线探索的有关临床研究进展进行综述。 [关键词] 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向治疗;联合治疗 [中图分类号] R734.2? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-9701（2020）32-0187-06 [Abstract] Molecular targeted therapy is a treatment under the guidance of driver genes， which has opened the era of "individualization" and "precision" treatment of non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer driver genes include epidermal growth factor receptor（EGFR）， anaplastic lymphoma kinase（ALK） and proto-oncogene-1（Ros-1）. EGFR mutation is the most common target of non-small cell lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） is the most effective drug for the treatment of EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer. It has been widely used in clinical treatment. However， the problem of drug resistance in the later period is inevitable. In recent years， in order to optimize TKI treatment， EGFR-TKI combination therapy has emerged at the historic moment， and explore effective EGFR-TKI combination treatment options have been being explored continusly， such as EGFR-TKI combined with anti-angiogenic drugs， chemotherapy and immunotherapy. This article reviews the progress of clinical research on first-line EGFR-TKI drugs and EGFR-TKI combination therapy. [Key words] Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Molecular targeted therapy; Combined therapy 肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤，是肿瘤患者死亡的主要原因[1]。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%，是肺癌的最常见类型[2]，大部分确诊时已处于中晚期，无手术机会。目前中晚期NSCLC的治疗策略主要有靶向治疗、免疫治疗、放化疗及中医药治疗等。中晚期NSCLC患者化疗虽可一定程度延长生存期，但总体有效率仅30%左右，中位生存期为8～12个月，1年生存率为30%～40%[3]。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜蛋白，HER家族成员之一，是细胞增殖、转移、凋亡及血管生成等信号转导通路的关键因子。PIONEER研究显示51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR突变，而在高加索人群只占17%[4]。EGFR突變主要发生在18-21号外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变占总突变的90%左右，又叫敏感突变[5]。近10余年来，以吉非替尼、厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的应用显著延长了NSCLC患者的生存期，具有高效低毒、口服便携的优点。遗憾的是，绝大多数初始应答良好的EGFR敏感突变NSCLC患者无论是服用一代二代或是三代EGFR-TKI在1～2年期间不可避免的发生继发性耐药。耐药限制了EGFR-TKI的疗效发挥。为进一步优化EGFR-TKI治疗，延长生存期，目前已有多项临床研究成果显示，EGFR-TKI联用其他治疗，可能为患者提供生存获益。本文就一线EGFR-TKI药物及EGFR-TKI与肿瘤抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等联合的有关临床研究进展进行综述。 1 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，通过内源性配体竞争性结合EGFR来抑制酪氨酸激酶活化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖转移。代表药物有一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代阿法替尼和达克替尼，三代奥希替尼。 1.1 第一代EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼先后于2003年和2004年在美国批准上市，开启了靶向治疗时代。亚洲IPASS研究[6]首次证实EGFR敏感突变NSCLC患者，一线吉非替尼与化疗（卡铂联合紫杉醇）的中位无进展生存期（Progression free survival，PFS）分别为9.5个月和6.3个月、客观缓解率（Objective response rate，ORR）分别为71.2%和47.3%，吉非替尼组毒副作用（如骨髓抑制）减少，总生存期（Overall survival，OS）无明显差异。OPTIMAL研究证实在EGFR敏感突变NSCLC患者，一线厄洛替尼与化疗（卡铂/吉西他滨）的PFS分别为13.7个月和4.6个月，ORR分别为83%和36%，OS无显著差异[7]。NEJOO2、EURTAC等研究同样证实了吉非替尼及厄洛替尼对比化疗用于一线治疗的优越性。这些研究奠定了吉非替尼、厄洛替尼用于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗地位[8-9]。Yang等[10]的一项Meta分析表明，吉非替尼的PFS、OS和ORR均与厄洛替尼相似，两药疗效相当。 埃克替尼是我国首个自主研发的小分子TKI，2011年在我国批准上市。ICOGEN研究显示，埃克替尼的疗效与吉非替尼相当，中位PFS分别为4.6个月和3.4个月，埃克替尼安全性更优于吉非替尼[11]。CONVINCE研究表明，初治EGFR敏感突变NSCLC埃克替尼组的疗效优于化疗组（顺铂/培美曲塞+培美曲塞维持治疗），中位PFS分别为9.9个月 vs 7.3个月，ORR分别为64.80%和33.85%，OS无显著差异[12]。研究证实，埃克替尼在21L858R突变及脑转移患者具有不错的疗效。Ⅲ期BRAIN研究[13]显示，相比全脑放疗+化疗，一线埃克替尼治疗EGFR敏感突变脑转移患者显著提高颅内PFS（4.8个月 vs 10.0个月）和颅内ORR（40.9% vs 67.1%），总体PFS分别为3.4个月和6.8个月，总体ORR分别为11.1%和55.0%。Li等[14]报道21L858R突变患者埃克替尼高剂量（250 mg tid）治疗的PFS和ORR明显优于常规剂量（125 mg tid），疗效与19del突变患者常规剂量治疗相当（中位PFS：12.9个月、9.2个月、12.5个月，ORR：73%、48%、75%）。基于疗效不劣于吉非替尼、厄洛替尼，国产一代TKI埃克替尼成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的选择，尤其是21L858R及脑转移患者。 1.2 第二代EGFR-TKI 阿法替尼、达克替尼通过不可逆性抑制EGFR、HER2和HER4受体从而达到更好的抗肿瘤效果。LUX-Lung 3和LUN-Lung 6研究证实，阿法替尼比一线化疗药物（培美曲塞/吉西他滨+顺铂），显著提高EGFR敏感突变NSCLC患者的临床疗效（LUX-LunG3中位PFS：13.6个月和6.9个月，ORR：61%和22%;LUX-Lung6中位PFS：11个月和5.6个月，ORR：66.9%和23%），咳嗽、呼吸困难和疼痛症状得到改善[15-16]。阿法替尼近期疗效最终转化成生存获益，LUX-Lung 3中位OS分别33.3个月和21.1个月，LUX-Lung 6中位OS分别31.4个月和18.4个月[17]。最新LUN-LUNG7研究（比较阿法替尼和吉非替尼对初治EGFR敏感突变NSCLC的疗效）数据显示，阿法替尼相比吉非替尼降低了14%的死亡风险，两组中位OS分别为27.9个月和24.5个月，ORR分别为72.5%和56%，中位PFS分别为11个月和10.9个月，治疗失败时间（Time to treatment failure，TTF）分别为13.7个月和11.5个月，药物治疗相关停药事件发生率低（分别为6.3%）[18]。进行LUX-LUNG3/6/7事后分析[19]，约10%EGFR突变患者对阿法替尼长期应答（治疗时间≥3年），这部分患者的中位PFS分别为49.5个月、55.5个月、42.2个月，一些基线有脑转移患者也可长期获益。阿法替尼是EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗新选择。 达克替尼是另一被证实疗效的二代EGFR-TKI。ARCHER 1050研究比较达克替尼和吉非替尼对初治EGFR敏感突变NSCLC的疗效[20]。结果显示，达克替尼中位PFS為14.7个月，吉非替尼中位PFS为9.2个月;达克替尼中位反应时间为15.9个月，吉非替尼中位反应时间为9.2个月，两组的ORR相似，分别为75%和72%，在亚组EGFR19del突变和21L858R 突变患者的疗效也相近。进一步分析生存获益情况，达克替尼与吉非替尼的中位OS分别为34.1个月和26.8个月，达克替尼较吉非替尼显著改善PFS和OS[21]。2018年达克替尼获美国FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。 1.3 第三代EGFR-TKI 奥希替尼（AZD9291）是一种口服、高效的三代EGFR抑制剂，不可逆抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时保留野生型EGFR，具有显著且持久的抗肿瘤效应[22]。研究表明，相比一代或二代EGFR-TKI，奥希替尼有更强的透血脑屏障能力，维持颅内药物高浓度[23]。AURA Ⅰ期研究显示，每日80 mg或160 mg剂量的奥希替尼用于初治EGFR敏感突变及T790M突变患者，总体ORR为77%，中位PFS分别为未达到和19.3个月[24]。AURA 3期研究显示奥希替尼对脑转移病灶有良好活性，在144例脑转移患者亚组中，奥希替尼组和化疗组的中位PFS分别为8.5个月和4.2个月[25]。最近FLAURA研究入组556例未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者，按1∶1分别接受奥希替尼（80 mg/d）和标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗[26-27]。结果显示，奥希替尼组疾病进展或死亡风险降低54%，奥希替尼组和标准EGFR-TKI治疗组的中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，ORR分别为80%和76%，对有CNS转移的患者，奥希替尼组同样显示了更好的疗效（15.2个月 vs 9.6个月），降低52%的CNS进展或死亡的风险，奥希替尼组严重不良反应发生率低于标准EGFR-TKI组，分别为34%和45%，最终奥希替尼达到了EGFR-TKI单药一线治疗的最长OS，比标准EGFR-TKI治疗OS显著延长近7个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，奥希替尼组3年生存率为28%，高于标准EGFR-TKI组的9%。一线奥希替尼疗效切确，能有效治疗和预防脑转移。各大指南推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线优选治疗。 2 EGFR-TKI联合方案在一线治疗中的探索 继发性耐药是TKI药物治疗瓶颈，很多患者因身体状态、药物毒性和个人意愿等因素未行后续抗肿瘤治疗。TKI药物与抗血管药物、化疗、免疫药物等联合或可延缓耐药的发生，进一步提升TKI疗效。 2.1 EGFR-TKI联合抗血管生成治疗 EGFR和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路存在交叉。抗血管生成药物抑制肿瘤血管生成，阻碍肿瘤氧气营养输送“饿死”肿瘤，最终抑制肿瘤生长转移[28]，两者联合有协同作用。Ⅱ期JO25567研究旨在探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗或厄洛替尼单药在初治EGFR敏感突变NSCLC患者中的疗效[29]。结果显示，联合治疗组与单药治疗组的中位PFS分别为16个月和9.7个月;OS无明显差异，分别为47个月和47.4个月。Ⅲ期NEJ026研究进一步证实，厄洛替尼联合贝伐珠单抗较单用厄洛替尼明显延长了PFS（16.9个月 vs 13.3个月），在亚组分析中21L858R突变患者联合治疗的PFS长于单药治疗，mPFS分别为17.4个月和13.7个月[30]。国内一项Ⅲ期研究表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗相比厄洛替尼单药具有更好的治疗效果，中位PFS分别为18个月和11.3个月，同时研究发现21L858R突变亚组接受联合治疗的疗效显著，mPFS为19.5个月，而接受厄洛替尼单药治疗的mPFS仅9.7个月，联合治疗组3级及以上不良反应发生率高于TKI单药组，分别为53.5%和25.5%，主要是高血压、蛋白尿，总体耐受性较好[31]。结果与既往研究报道一致。另一项大型Ⅲ期Relay研究纳入449名EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，1∶1随机接受厄洛替尼联合雷莫芦单抗和厄洛替尼联合安慰剂治疗[32]。结果表明，相比联合安慰剂组，联合雷莫芦单抗组的中位PFS显著延长了7个月（12.4个月 vs 19.4个月），疾病进展风险降低41%，两组1年PFS率分别为71.9%和50.7%，总体耐受性良好。Jiang等[33]回顾性评估EGFR-TKI+贝伐珠单抗在EGFR突变并脑转移瘤（>3个）患者中的疗效，结果发现联合方案组的总体PFS、颅内PFS和OS均长于EGFR-TKI单药组。EGFR-TKI与抗血管生成药物联合显著延长PFS，也是目前获得认可的一种治疗模式，特别是21L858R突变患者。 2.2 EGFR-TKI联合化疗 临床前研究表明厄洛替尼、吉非替尼联合培美曲塞联有协同抗肿瘤和延缓EGFR-TKI继发耐药的作用[34-35]。Ⅱ期研究JMIT显示，未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者使用吉非替尼联合培美曲塞与吉非替尼单药治疗的中位PFS分别为15.8个月和10.9个月[36]。基于此令人振奋的结果，Ⅲ期NEJ009研究纳入初治EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者345例。结果显示与吉非替尼组（n=173）相比，吉非替尼+卡铂+培美曲塞组（n=172）表现出优越的疗效，中位PFS分别为11.2个月和20.9个月，ORR分别为67%和84%，中位OS分别为38.8个月和52.2个月，联合用药组3级及以上不良反应反应发生率较高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，总体耐受性较好[37]。印度学者Noronha等[38]也证实，吉非替尼联合培美曲塞加卡铂一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者显著改善中位PFS（16个月vs 8个月）和中位OS（未达到vs 17个月）。此外，在Ⅲ期FASTACT-2研究中，伴EGFR突变患者使用化疗（吉西他滨+铂类）与厄洛替尼交替治疗方案疗效显著优于单独化疗，中位PFS分别为16.8个月和6.9个月，中位OS分别为31.4个月和20.6个月[39]。Xu等[40]纳入179例EGFR敏感突变肺腺癌患者，90例患者接受埃克替尼联合化疗，89例患者单用埃克替尼，前者有更好的PFS（16个月 vs 10个月）和ORR（77.8% vs 64%），OS无显著差異。EGFR-TKI联合化疗具有良好应用前景，且联合的方式值得进一步探讨，期待更多的阳性结果来证实该联合方案的优越性。 2.3 EGFR-TKI联合免疫治疗 基础研究表明，EGFR突变通过诱导PD-L1的表达和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗肿瘤免疫反应，通过阻断PD-1/PD-L1通路可使肿瘤缩小并提高总生存率[41]。Ⅰ期Keynote021研究评估了pembrolizumab联合厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和安全性[42]。入组患者接受剂量分别为pembrolizumab 2 mg/kg q3w、厄洛替尼150 mg qd、吉非替尼250 mg qd。结果显示，pembrolizumab联合厄洛替尼组（n=12）的ORR为41.7%，中位PFS达到19.5个月，未出现限制性毒性，总体耐受性尚可。但pembrolizumab联合吉非替尼组（n=7）的ORR仅14.3%，中位PFS只有1.4个月，中位OS为13个月，71.4%患者出现3/4级肝毒性而提前结束研究。在Ib期TATTON研究中用奥希替尼80 mg qd联合durvalumab 10 mg/kg q2w一线治疗10例EGFR敏感突变NSCLC患者也显示出不错的有效率，ORR达70%，但高达64%的患者出现间质性肺炎，提前终止研究[43]。Oshima等[44]回顾性分析20 516例接受或不接受nivolumab治疗的EGFR突变NSCLC患者中EGFR-TKI相关间质性肺炎（IP）的发生率，发现总体IP发生率为4.8%，Nivolumab或EGFR-TKI单药治疗的IP发生率分别为6.4%、4.6%，而联合治疗高达25.7%。EGFR-TKI联合ICIs或许可使部分患者获益，但更加突出的毒副作用不容小觑。目前有关EGFR-TKI联合ICIs的研究数据还不成熟且毒副作用大，还需进一步研究证实和明确疗效和安全性。 2.4 EGFR-TKI联合其他治疗 二甲双胍是临床常用的一种降糖药物。近年来，一些研究显示二甲双胍具有潜在抗癌作用，具体抗癌机制还不清楚。一项Ⅱ期研究显示EGFR敏感突變NSCLC患者EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）联合二甲双胍治疗与单用EGFR-TKIs治疗比较，联合组与TKIs单药组的中位PFS分别为13.1个月和9.9个月，OS分别为31.7个月和17.5个月，ORR分别为71%和54%[45]。相反，我国的一项Ⅱ期研究显示，在初治EGFR敏感突变的晚期NSCLC非糖尿病患者中，吉非替尼联合二甲双胍组对比联合安慰剂组的1年PFS率分别为41.2%和42.9%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0月和27.5月，差异无统计学意义[46]。EGFR-TKI与二甲双胍联合模式未获得充足的真实世界证据，需要更多的研究数据来证实该联合方案的疗效。 3 结语与展望 分子靶向药物的研发应用是肺癌领域的一个重大突破，显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗现状。发展至今，TKI药物呈现多样化，用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线TKIs的选择越来越多。达克替尼、奥希替尼更是为晚期EGFR突变NSCLC患者带来了总体生存期的明显获益，跻身一线治疗药物。EGFR突变NSCLC的一线治疗也是进入EGFR-TKI三代同堂的时代。TKIs的有效率已较高，但继发性耐药是阻碍了TKI发挥最大效益。在探索新一线治疗模式中，已经有EGFR-TKI与抗血管生成、化疗联合方案显现出优势，既能提高疗效，也能延缓各种耐药产生，药物不良反应总体可耐受。另有TKI联合免疫治疗等方案尚在初步探索阶段，治疗前景值得期待。今后，联合方案的获益优势人群筛选、最佳联合用药方案及毒副作用的管理亦需进一步的探索和研究。相信今后靶向药物的不断创新及TKI联合方案的不断探索优化，EGFR突变NSCLC患者可以在一线治疗中实现最大获益，进一步延长生存期，让肺癌患者实现长期生存。 [参考文献] [1] Bray FI， Ferlay J，Soerjomataram I，et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA：A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424. [2] 刘贞，王彩莲. 非小细胞肺癌靶向治疗回顾与进展[J]. 现代医学，2018，46（2）：229-234. [3] Reck M，Rabe KF. Precision diagnosis and treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J]. The New England Journal of Medicine，2017，377（9）：849-861. [4] SHI Y，AU JS，Thongpraserts，et al. A propective，molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology（P10NEER）[J]. J Thorac Oncol，2014，9（2）：154-162. [5] 李锐，叶胜兵，时姗姗，等. 1470例非小细胞肺癌EGFR基因突变与临床病理特征的关系[J]. 诊断病理学杂志，2019，26（9）：607-608. [6] Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med，2009，361（10）：947-957. [7] Zhou C，Wu YL，Chen G，et al. Final overall survival results from a randomised，phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG-0802）[J]. Annals of Oncology，2015，（9）：1877-1883. [8] Inoue A，Kobayashi K，Maemondo M，et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-na？觙ve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations（NEJ002）[J]. Annals of Oncology，2013， 24（1）：54-59 [9] Rosell R，Carcereny E，Gervais R，et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（EURTAC）：A multicentre，open-label，randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology，2012，13（3）：239-246. [10] Yang Z，Hackshaw A，Feng Q，et al. Comparison of gefitinib，erlotinib and afatinib in non-small cell lung cancer：A meta-analysis[J]. International Journal of Cancer，2017，140（12）：2805-2819. [11] Shi Y，Zhang L，Liu X，et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer（ICOGEN）：A randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncology，2013，14（10）：953-961. [12] Shi YK，Wang L，Han BH，et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma（CONVINCE）：A phase 3，open-label，randomized study[J]. Ann Oncol，2017，28（10）：2443-2450. [13] Yang J，Zhou C，Huang Y，et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases（BRAIN）：A multicentre，phase 3，open-label，parallel，randomised controlled trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine，2017，5（9）：707-716. [14] X Li，L Zhang，D Jiang，et al. OA13 High-dose icotinib in advanced NSCLC with EGFR 21 L858R mutation：A randomized，open-label phase Ⅱ study[J]. Journal of Thoracic Oncology，2018（12）：S1049-S1049. [15] LV Sequist，JC Yang. Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations[J]. J Clin Oncol，2013，31（27）：3327-3334. [16] Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations（LUX-Lung 6）：An open-label，randomised phase 3trial[J]. Lancet Oncol，2014，15（2）：213-222. [17] JC Yang，YL Wu，M Schuler，et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma（LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6）：Analysis of overall survival data from two randomised，phase 3 trials[J]. Lancet Oncology，2015，（2）：141-151. [18] L Paz-Ares，EH Tan，K O'Byrne，et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer：Overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial[J]. Annals of Oncology，2017，28（2）：270-277. [19] Schuler M，Paz-Ares L，Sequist LV，et al. First-line afatinib for advanced EGFRm+NSCLC：Analysis of long-term responders in the LUX-Lung 3，6，and 7 trials[J]. Lung Cancer，2019，133：10-19. [20] Wu YL，Cheng Y，Zhou X，et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer（ARCHER 1050）：A randomised，open-label，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2017，18（11）：1454-1466. [21] Mok T，Cheng Y，Zhou X，et al. Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J]. Journal of Clinical Oncology，2018，36（22）：2244-2250. [22] Cross D，Ashton S，Ghiorghiu S，et al. AZD9291，an irreversible EGFR TKI，overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Cancer Discovery，2014，4（9）：1046-1061. [23] Ballard P，Yates JW，Yang Z，et al. Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-mutant NSCLC brain metastases models，and early evidence of clinical brain metastases activity[J]. Clinical Cancer Research，2016，22（20）：5130-5140. [24] Ramalingam S，Yang JC，Lee CK，et al. LBA1_PR：Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC：Updated efficacy and safety results from two Phase I expansion cohorts[J]. Journal of Thoracic Oncology，2016，11（4）：S152. [25] Mok T，Wu Y，Ahn M，et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer[J]. The New England Journal of Medicine，2017，376（7）：629-640. [26] Soria JC，Ohe Y，Vansteenkiste J，et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine，2018，378（2）：113. [27] Ramalingam SS，Vansteenkiste J，Planchard D，et al. Overall survival with osimertinib in untreated，EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. The New England Journal of Medicine，2020，382（1）：41-50. [28] 陳羽中，沈波. EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的靶向治疗进展[J]. 临床肿瘤学杂志，2019，24（5）：454-462. [29] Yoshida K，Yamada Y. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations（JO25567）：An open-label，randomized，multicenter，phase II study[J]. Translational Lung Cancer Research，2015，4（3）：217-219. [30] Saito H，Fukuhara T，Furuya N，et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer（NEJ026）：Interim analysis of an open-label，randomised，multicentre，phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology，2019，20（5）：625-635. [31] Q Zhou，YL Wu，Y Cheng，et al. 1480O-CTONG 1509：Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[J]. Annals of Oncology，2019，30：v603. [32] Nakagawa K，Garon EB，Seto T，et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated，EGFR-mutated，advanced non-small-cell lung cancer（RELAY）：A randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].The Lancet Oncology，2019，20（12）：1655-1669. [33] Jiang T，Zhang Y，Li X，et al. EGFR-TKIs plus bevacizumab demonstrated survival benefit than EGFR-TKIs alone in patients with EGFR-mutant NSCLC and multiple brain metastases[J]. European Journal of Cancer（Oxford，England：1990），2019，121：98-108. [34] Giovannetti E，Lemos C，Tekle C，et al. Molecular mechanisms underlying the synergistic interaction of erlotinib，an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，with the multitargeted antifolate pemetrexed in non-small-cell lung cancer cells[J]. Mol Pharmacol，2008， 73：1290-1300. [35] La Monica S，Madeddu D，Tiseo M，et al. Combination of gefitinib and pemetrexed prevents the acquisition of TKI resistance in NSCLC cell lines carrying EGFR-activating mutation[J]. Journal of Thoracic Oncology，2016，11（7）：1051-1063. [36] Cheng Y，Murakami H，Yang P，et al. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations[J]. Journal of Clinical Oncology，2016，34（27）：3258-3266. [37] Hosomi Y，Morita S，Sugawara S，et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor：NEJ009 study[J]. Journal of Clinical Oncology，2020， 38（2）：115-123. [38] Noronha V，Patil V，Joshi AD，et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology，2020，38（2）：124-136. [39] Wu Y，Lee JS，Thongprasert S，et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer（FASTACT-2）：A randomised， double-blind trial[J]. Lancet Oncology，2013，14（8）：777-786. [40] Xu L，Qi Q，Zhang Y，et al. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations：A randomized controlled study[J].Lung Cancer，2019， 133：p.23-31. [41] Akbay EA，Koyama S，Carretero J，et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors[J]. Cancer Discovery，2013，3（12）：1355-1363. [42] Yang JC，Gadgeel SM，Sequist LV，et al. Pembrolizumab in combination with erlotinib or gefitinib as first-line therapy for advanced NSCLC with sensitizing EGFR mutation[J]. Journal of Thoracic Oncology，2019，14（3）：553-559. [43] Ahn M，Yang JC，Yu HA，et al. Osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer：Results from the TATTON phase Ib trial[J]. Journal of Thoracic Oncology，2016，（4）：S115-S115. [44] Oshima Y，Tanimoto T，Yuji K，et al. EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer[J].JAMA Oncol，2018，4（8）：1112-1115. [45] Arrieta O，Barrón F，Padilla MS，et al. Effect of metformin plus tyrosine kinase inhibitors compared with tyrosine kinase inhibitors alone in patients with epidermal growth factor receptor-mutated lung adenocarcinoma：A phase 2 randomized clinical trial[J].JAMA Oncol，2019，5（11）：e192553. [46] Li L，Jiang L，Wang Y，et al. Combination of metformin and gefitinib as first-line therapy for nondiabetic advanced NSCLC patients with EGFR mutations：A randomized，double-blind phase II trial[J]. Clinical Cancer Research，2019，25（23）：6967-6975. （收稿日期：2020-06-12） |
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