《洛铂单药胸腹腔热灌注化疗的疗效及安全性观察》-理学论文，医学论文范文-论文范文参考-科学狗论文网

标题

洛铂单药胸腹腔热灌注化疗的疗效及安全性观察

范文

卢浩忠杨泽江莫斌书张锦献周玉梅

【摘?要】研究背景：传统的热灌注治疗方案大多采用顺铂行热灌注治疗，但是顺铂的肾毒性、耳毒性及消化道反应明显，临床使用上受到了一定的限制。研究目的：观察患者对洛铂热灌注的疗效及耐受性，为临床上热灌注治疗的开展奠定基础。研究方法：对30例合并恶性胸腹腔积液的患者进行洛铂热灌注治疗，观察疗效及相关副反应的发生情况，评估洛铂热灌注治疗的安全性及疗效。研究结果：30例患者中，其中CR?2例，PR?12例，SD?14例，PD?2例，DCR为93.33%。觀察30例患者治疗后的生活质量改变。对患者治疗后躯体功能、心理功能、社会功能、物质功能进行评分，治疗前患者的KPS评分为（57.50±4.80）分，治疗后KPS评分为（68.87±8.49）分，较治疗前有明显提高（t=--6.612、-5.852，P<0.05）。观察30例患者治疗后毒副作用发生情况。毒副作用主要分为胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害，根据WHO分级标准，进行分级统计，分为I级、II级、III级和IV级，从观察结果来看，30例患者当中，出现骨髓抑制的患者最多，胃肠道反应及肝肾功能损害均较少见。结论：洛铂作为第三代铂类药物，在临床上用于热灌注治疗，具有良好的有效率，毒副作用小，值得临床进一步探索。

【关键词】洛铂;恶性胸腹腔积液;热灌注化疗

【中图分类号】R735.5???【文献标识码】A????【文章编号】1672-3783（2020）02-0113-02

恶性的胸腹腔积液是指在胸腔或者腹腔积液中或者胸膜、腹膜活检发现肿瘤细胞。大部分的恶性胸腹腔积液是由于原发在肺、腹腔的肿瘤转移引起。恶性的胸腹腔积液的出现，不仅缩短了患者的生存时间，更由于其对重要器官脏器功能的压迫，严重影响了晚期恶性肿瘤患者的生存质量。统计分析显示大约15%的癌症患者会出现恶性的体腔积液，而合并了胸腔积液的患者通常生存期仅仅为6-18个月，严重威胁患者生命。对于恶性的胸腹腔积液的治疗方法目前还没有统一的标准，临床上通常采用积液引流、胸腹腔灌注化疗和全身化疗等。这些办法都只能姑息对症，减缓积液对器官的压迫，提高患者生存质量，但是其治疗效果仍不够理想。

胸腹腔内灌注化疗是临床上常用的治疗手段，通常是将化疗药物灌注进入胸腹腔内，达到杀灭肿瘤细胞的作用[1]。根据Tan的研究结果提示，手术后接受胸腔灌注的患者中位生存时间能够达到15.4个月[2]。目前用于灌注治疗的药物多为DNA的损伤剂，但是有效的DNA修复会对肿瘤产生一定的耐药性，从而影响了疗效。临床上常用的化疗药物有顺铂、卡铂以及洛铂等。第一代铂类药物主要的代表药物是顺铂，但是由于其严重的耳毒性、肾毒性以及胃肠道反应，使得患者的依从性及耐受性下降，在临床使用上受到较大的限制[3]。洛铂作为新一代的铂类抗肿瘤药物，其具有水溶性好、抗肿瘤活性强、与其他铂类药物不存在交叉耐药的特点，在临床上的使用越来越广泛，并且其不良作用轻微的优点，患者易于接受。

常规的灌注化疗的疗效有限，积液容易反复出现，极大的影响了患者的治疗信心，生活质量及治疗效果[4]。研究发现，高温在生理上能够通过直接改变细胞成分的物理性质和激发活性细胞反应，其可以引起DNA、蛋白质和膜损伤，干扰细胞周期、DNA和蛋白质的合成，并可能直接或间接触发细胞凋亡途径导致细胞死亡。相关的研究表明，除了细胞毒药物以外，高温还能够增加细胞对DNA损伤剂的敏感性。高温结合各种抗癌药物，已经被证实能够在动物模型中抑制肿瘤的生长。根据生物信息学的方法分析的结果显示，高温可能可以直接引起DNA的损伤。大量的数据已经证实了，高温对许多干扰DNA代谢或者导致DNA损伤的药物是一种增敏剂，这提示它可能直接干扰了DNA的修复[1]。那么目前临床上广泛使用的热疗主要采用局部热疗，超声波、红外线、微波、高频等以及体腔热灌注化疗。热灌注化疗因为其在体腔内的血药浓度高、副反应小，并且易于操作，安全性良好，在临床上应用越来越广。热灌注化疗是指通过体腔热灌注化疗机，能够精密温控的进行持续的循环热灌注治疗，避免了其他热疗方式的升温不均的缺陷。利用热灌注化疗，患者的体腔内可维持较长时间稳定处于42度以上的温度，而正常细胞可以长时间耐受42.5-43.5度之间的高热，从而达到杀伤癌细胞的目的而对正常细胞影响又相对较小，毒副作用较轻微。

本研究主要对晚期肿瘤合并有胸腹腔积液的患者进行洛铂热灌注化疗，通过观察热灌注化疗的的疗效及相关副反应的发生情况，评估洛铂热灌注治疗的安全性及疗效，为临床上开展大样本的临床观察奠定基础。

1?资料与方法

1.1?研究对象

本研究收集2018年5月至2019年11月在我科治疗的恶性胸腹腔积液的患者30例，其中男性18例，女性14例，年龄30-70岁，中位年龄45岁，30例患者均为经病理组织学检查，确诊的恶性肿瘤合并体腔（胸腔或腹腔）积液患者，均为晚期肿瘤，无手术指征，ECOG评分0～2分之间，预期生存期大于3个月。并且用药前经实验室检查证实血常规、肝肾功能、凝血功能均在正常范围内，心电图大致正常，心脏彩超射血分数大于50%。其中卵巢癌患者8例，胃癌患者7例，肠癌患者7例，肺癌患者6例，子宫内膜癌患者2例，两组患者性别、年龄等基本情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2?实验方法

符合纳入标准的晚期癌症合并恶性胸腹腔积液患者应用区域循环热灌注治疗，采用洛铂方案行热灌注治疗，3周为一个治疗周期，治疗一周期对评估患者进行临床疗效、毒副作用、生活质量评估。

区域循环热灌注治疗?对患者进行体腔（胸腔或腹腔）穿刺引流积液治疗，尽量抽净积液，再行腹腔或胸腔热灌注化疗（HIPEC或ICHPC）。患者胸腔或腹腔留置管路，将管路与腹腔热灌注治疗机连接。灌注液配比为治疗组使用洛铂30mg?+生理盐水（胸腔灌注为1500-2000ml腹腔灌注为3000ml—5000ml）加入热灌注化疗专用袋内，灌注时使灌注液尽量充满患者胸腔或腹腔，可通过调节灌注液流入及流出速度控制。将灌注液预热至40℃，开始治疗，灌注液温度设定在（42±0.5）℃，初始灌注流量为100～400ml/min，若患者可以耐受调至600ml/min，选择单灌单抽模式，循环6次，每次10min，循环灌注胸腔或腹腔治疗时间为60min，每次治疗结束后可根据患者情况腹腔内保留1000ml灌注液（胸腔500～1000ml），灌注治疗过程可加用托烷司琼止吐治疗。

1.3?观察指标

（1）记录临床症状、体腔积液量及体重变化。（2）完成生活质量评分表EORTC?QLQ-C30（V3.0中文版）与Karnofsky卡氏健康状况功能量表（见附件）。（3）记录毒副作用及合并症。

1.4?结果评价标准

（1）?疗效评价标准和评价结果（根据WHO制定的疗效评价体系：评价）

完全缓解（CR），腹腔积液完全消失，症状缓解;部分缓解（PR）：未达到完全缓解，但腹腔积液减少≥1/2，症状减轻;稳定（SD），腹腔积液减少<1/2，症状改善不明显;进展（PD）：腹腔积液未控制或增多，症状加重。将完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的百分比和定义为有效率（RR），将完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）三者之和的百分比定义为疾病控制率（DCR）。

（2）生活质量（QOL）根据生活质量评分表EORTC?QLQ-C30（V3.0中文版）与Karnofsky卡氏健康状况功能量表评价，QOL改善定义是灌注后KPS升高≥10分，QOL稳定定义是灌注后KPS升高或降低≤10分，QOL下降定义是灌注后KPS降低≥10分。

（3）按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI—CTC）3.0版标准评价治疗后毒副作用，分为0—Ⅳ度。

1.5?统计学方法

用SPSS20.0统计软件进行统计学分析处理。

2?结果

2.1?30例患者中，其中CR?2例，PR?12例，SD?14例，PD?2例，DCR为93.33%。

2.2?观察30例患者治疗后的生活质量改变。对患者治疗后躯体功能、心理功能、社会功能、物质功能进行评分，治疗前患者的KPS评分为（57.50±4.80）分，治疗后KPS评分为（68.87±8.49）分，较治疗前有明显提高（t=--6.612、-5.852，P<0.05）。

2.3?观察30例患者治疗后毒副反应发生情况。毒副作用主要分为胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害，根据WHO分级标准，进行分级统计，分为I级、II级、III级和IV级，从观察结果来看，30例患者当中，出现骨髓抑制的患者最多，胃肠道反应及肝肾功能损害均较少见。见表2

3?讨论

临床上，部分晚期肿瘤患者合并了胸腹腔积液，其不仅缩短了患者的生存时间，更是严重影响患者的生存质量。恶性体腔积液往往对静脉化疗的反应性较差，难以取得很好的疗效。腹腔热灌注治疗在对恶性体腔积液的应用上具有独特的优势，其通过热灌注化疗机，能够精密控制灌注的温度，达到杀死肿瘤细胞的目的。

Huang?XE等研究中，临床观察研究结果显示，洛铂灌注治疗恶性體腔积液取得较好的疗效[5]。Zhonghe?JI等人的研究显示，对于腹腔转移的肿瘤细胞，手术前后行腹腔热灌注治疗，能够有效的清除体内残存的肿瘤细胞，达到提高远期疗效的目的[6]。已有相关的研究证实了，在对比顺铂和洛铂灌注化疗中，洛铂组患者的副反应更低，两组的有效率是相当的[4]。

本研究的结果提示，使用洛铂组灌注治疗的患者，对胸腹水的控制率达到93.33%，且患者的生活质量均得到明显提高，副反应发生率低，患者能够耐受，无不良事件发生。这与相关文献报道的基本一致。

从研究中观察到，使用洛铂灌注治疗后，患者的体腔积液得到很好的控制，并且由于洛铂的消化道反应相对较小，患者的主观感受更好，对治疗的依从性更好，对治疗的抵触情绪相对较小。虽然使用洛铂灌注治疗后，部分患者出现了骨髓抑制，尤其以血小板减少为主，但是对着我们对洛铂的毒性有了更深的了解，处理毒副作用的经验逐渐丰富，能够提前预防干预，使得洛铂的药物毒性可控，保证治疗效果的同时，最大程度提高患者的生活质量。由于人体中腹膜-血浆屏障的存在，普通的化疗药物对此屏障的穿透力较弱，静脉用药透过该屏障吸收会大打折扣，而药物的浓度和疗效往往又呈正相关，使得静脉用药对体腔积液的疗效不佳。热灌注化疗不仅能够增加体腔内癌细胞与药物作用，使得局部药物浓度高，而且吸收入血的药物浓度低，全身毒性大大减轻，加上洛铂为大分子药物，不容易全身扩散，对周围正常细胞及组织的损伤会相对较小，患者的毒副作用相对于其他铂类会更小。

热灌注的给药方式相对简单，胸腔或者腹腔置管操作简单、方便，普通病房及一般医师均有资质实施置管。在本研究的观察当中，无患者出现严重的并发症或者灌注治疗后腹腔黏连等现象，这可能与我们的样本量较小有关，需要在今后的临床应用中，进一步扩大样本量，观察。

综上所述，肿瘤患者合并有恶性胸腹腔积液的，给予热灌注化疗能够有效的控制肿瘤发展，改善患者生活质量，洛铂组在疗效和副反应方面均表现出其独特的优势，能够给晚期肿瘤患者带来希望，在临床应用中广泛开展。

参考文献

[1] Oei，?A.L.，?et?al.，?Effects?of?hyperthermia?on?DNA?repair?pathways：?one?treatment?to?inhibit?them?all.?Radiat?Oncol，?2015.?10：?p.?165.

[2] Tan，?G.，?et?al.，?201?consecutive?cytoreductive?surgery?（CRS）?and?hyperthermic?intraperitoneal?chemotherapy?（HIPEC）?procedures?in?a?single?Asian?tertiary?centre.?Int?J?Hyperthermia，?2017.?33（3）：?p.?288-294.

[3] Makovec，?T.，?Cisplatin?and?beyond：?molecular?mechanisms?of?action?and?drug?resistance?development?in?cancer?chemotherapy.?Radiol?Oncol，?2019.?53（2）：?p.?148-158.

[4] Min，?S.，?et?al.，?[A?Meta-Analysis?of?Efficacy?and?Adverse?Effects?of?Lobaplatin?and?Cisplatin?in?the?Treatment?of?Malignant?Pleural?Effusion].?Zhongguo?Fei?Ai?Za?Zhi，?2019.?22（2）：?p.?90-98.

[5] 劉丹?and?王嵬，?体外高频热疗联合腹腔局部化疗治疗卵巢癌恶性腹水的临床疗效观察.?中国医药指南，?2015.?13（07）：?p.?75.

[6] Ji，?Z.，?et?al.，?Assessment?of?Hyperthermic?Intraperitoneal?Chemotherapy?to?Eradicate?Intraperitoneal?Free?Cancer?Cells.?Transl?Oncol，?2016.?9（1）：?p.?18-24.

基金项目：

广西卫计委自筹经费科研课题，合同号Z20180782

随便看

科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。