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小剂量甲氨蝶呤引起中毒性表皮坏死松解型药疹一例

范文

魏威胜　张娇

【關键词】甲氨蝶呤;系统性红斑狼疮;中毒性表皮坏死松解症

中图分类号：R758.25 文献标志码：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.018

中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种严重的重症药疹，临床少见，近年国内外的文献报道中，因较小剂量的甲氨蝶呤（MTX）导致的TEN更为罕见。本例患者因系统性红斑狼疮（SLE）使用小剂量MTX后，迅速出现中毒性表皮坏死松解型药疹，发病急且病情重，皮损累及全身皮肤约33%，应用糖皮质激素和丙种球蛋白冲击治疗后，预后良好，现报告如下。

1 病例介绍

患者女，13岁，因全身泛发性红斑、水疱、糜烂伴发热1周，于2018年6月1日入院。3年前，患者面部出现蝶形红斑，日晒后加重，确诊为“系统性红斑狼疮”，并一直在门诊定期复诊。1周前，患者口服的强的松减量至每天28 mg，并加用甲氨蝶呤7.5 mg静脉输液，次日，患者的双手背、耳廓出现水肿性红斑、斑丘疹，逐渐蔓延至全身，并出现发热，体温波动在37.0～38.5℃之间，门诊拟“系统性红斑狼疮”收入院。患者起病以来，精神尚可、食欲不振、睡眠可，大小便正常，近一个月体重增加4 kg。体检：面颈部、胸背部、四肢水肿性红斑、斑丘疹，部分融合成片，见少许水疱，部分糜烂，表面结淡黄色痂，皮损面积约占全身皮肤33%（见图1）。

入院时实验室检查，血常规：白细胞计数 2.52×109/L，红细胞计数 4.57×1012/L，血红蛋白 111.00 g/L，中性粒细胞绝对值 1.35×109/L，淋巴细胞绝对值 0.72×109/L;电解质六项：总钙 2.20 mmol/L，磷 1.25 mmol/L;免疫五项：C4 0.15 g/L。自身免疫抗体：ANA定量-免疫荧光法 1∶1000阳性，粗颗粒型，nRNP/Sm-免疫印迹法阳性，Sm-免疫印迹法弱阳性，SS-A-免疫印迹法阳性;促肾上腺皮质激素（ACTH） 0.32 pmol/L。甲氨蝶呤血药浓度<0.05 μmol/L，尿蛋白定量、肝功、肾功、血沉、风湿三项、血葡萄糖、乙肝两对半、尿红细胞位相抗中性粒细胞胞浆抗体及心电图、胸片等未见明显异常。皮损组织病理检查见图2。最终诊断：（1）中毒性表皮松解型药疹;（2）系统性红斑狼疮。入院治疗：予甲泼尼龙80 mg/d，免疫球蛋白（IVIG）15 g/d冲击治疗5天，头孢曲松钠抗感染，美能片调节免疫抗炎，泮托拉唑护胃，钙尔奇D补钙，补达秀补钾，外用尿囊素、他克莫司乳膏等治疗，5天后，头颈、胸背部四肢红斑减少，水疱渐消退干涸（见图1），2周后出院。

2 讨论

MTX是二氢叶酸还原酶拮抗剂，是一种疗效好、价格低廉、耐受性好的抗风湿药，是大多数中度活动性SLE的首选方案[1]。国外Carneiro等[2]报道，每周15～20 mg的小剂量MTX可有效控制SLE的发热、皮疹及关节炎等症状，不良反应轻，耐受性好，在临床上有助于降低患者糖皮质激素治疗的剂量。MTX亦有毒副作用及免疫介导的药敏反应，主要表现为皮肤黏膜的损害和肝肾功能损害、胃肠道反应等，严重者出现骨髓抑制，可并发感染而导致死亡[3]。

TEN是一种严重的重症药疹，其发病机制复杂，有学者认为与TEN患者的遗传易感性及免疫学机制密切相关，药物的活性代谢产物对角质形成细胞产生细胞毒性作用，之后在单核巨噬细胞、体液免疫及多种细胞因子等免疫反应的共同作用下导致角质形成细胞广泛凋亡。临床上TEN发病率虽然不高，为每百万人口为0.4～1.2[4]，但发病急，进展快，皮损重，并发症较多，容易导致肝肾功能损害、水电解质紊乱等，病死率高达25%～50%[5]。

近年国外Sancheti等[6]亦有低剂量MTX治疗红斑狼疮致TEN的个案报道，Chen等[7]报道了甲氨蝶呤导致的表皮坏死共24例，国内的段云等人[8]报道大剂量MTX化疗，并发中毒性大疱表皮松解型药疹2例，均死亡。郭群依等[9]报道甲氨蝶呤致TEN 4例，其中2例死亡。所以在临床工作中，我们遇见SLE患者并发TEN应积极寻找病因，如果用MTX后出现明显的不良反应，应及时明确诊断和规范治疗，避免延误病情。目前TEN治疗的药物选择主要包括糖皮质激素和IVIG，其中IVIG 建议总量为2～3 g/kg;使用糖皮质激素可能导致感染风险、胃肠道出血及死亡率增加，而国内的北京协和医院总结了82例SJS/TEN经验，认为激素具有抗过敏、抗休克、抗渗出作用，联合IVIG的效果更好[10]。

本例患者入院后在皮肤科层流病房隔离治疗，大剂量的糖皮质激素和静脉注射用IVIG冲击治疗、抗感染支持治疗和水化、碱化尿液以促进排泄，加强皮肤护理换药，治疗效果良好，并没有出现明显的感染、胃肠道出血、骨骼抑制等继发损害。

参考文献

[1]Pego-Reigosa JM，Cobo-Ibáez T，Calvo-Alén J，et al.Efficacy and safety of nonbiologic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus： A systematic review[J]. Arthritis Care & research，2013，65（11）：1775-1785.

[2]Carneiro JR，Sato EI.Double blind，randomized，placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol，1999，26（6）：1275-1279.

[3]周亮，卫晋菲，王心慧，等.甲氨蝶呤国外不良反应及处置研究进展[J].实用药物与临床，2013，16（11）：1074-1076.

[4]姚唯一，潘倩，张安平.SJS/TEN分子遗传学研究进展[C]//中华医学会第十八次全国皮肤性病学术年会，论文汇编，北京：2012.

[5]吴志华.现代皮肤性病学[M].广州：广东人民出版社，2000：184，192.

[6]Sancheti K，Podder I，Gharami RC.Toxic Epidermal Necrolysis Like Reaction due to Low-dose Methotrexate in a Case of Cutaneous Lupus Erythematosus：A Rare Occurrence[J]. Indian J Dermatol，2016，61（1）：102-104.

[7]Chen TJ，Chung WH，Chen CB，et al.Methotrexate-induced epidermal necrosis： A case series of 24 patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology，2017，77（2）：247-255.

[8]段云，陈书长，周道斌，等.大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗引发中毒性大疱表皮松解型药疹两例报道[C]//中国抗癌学会.中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心第五届学术年会论文集.上海：2001.

[9]郭群依，冯长伟.甲氨蝶呤致中毒性表皮坏死松解症4例临床分析[J].肿瘤学杂志，2011，17（4）：301-302.

[10]Chen J，Wang B，Zeng Y，et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Chinese patients：a retrospective study of 82 cases[J].Eur J Dermatol，2010，20（6）： 743-747.

（收稿日期：2019-08-05 修回日期：2019-08-30）

（編辑：潘明志）

作者简介：魏威胜，男，副主任医师，医学学士。E-mail：64920649@qq.com

[本文引用格式]魏威胜，张娇.小剂量甲氨蝶呤引起中毒性表皮坏死松解型药疹一例[J].右江医学，2019，47（11）：878-880.

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