| 标题 | 运动对骨骼肌线粒体影响的研究进展 |
| 范文 | 于滢+李云广+张学林+周文婷+武俸羽+王瑞元 摘要：本文通过文献资料法，对近年来运动对骨骼肌线粒体形态结构分布、能量代谢、动力学、凋亡、自噬及生物合成方面的影响进行综述。结果发现运动后线粒体发生了再分布并且形态结构和能量代谢相关酶活性出现改变，动力学变化是线粒体对运动的早期适应反应。运动可以影响线粒体自噬、凋亡和生物合成过程，有助于维持线粒体的质量。通过研究，有助于深入认识运动对骨骼肌线粒体影响的分子机制。 关键词：骨骼肌；线粒体；运动 随着研究技术的不断提高，运动对骨骼肌影响的研究层次也由宏观水平不断的深入到微观层面，对骨骼肌细胞的细胞器研究已成了热点。骨骼肌是高能量需求组织，尤其是运动时，对能量的需求明显增多，对线粒体能量代谢要求提高。线粒体是生物氧化和能量转换的主要场所，是细胞内通过氧化磷酸化合成三磷酸腺苷的主要场所，为生命活动提供能量，而对骨骼肌线粒体的研究已不仅限于能量代谢方面。研究发现，线粒体除了参与到能量代谢过程外，还参与到钙离子浓度的调节、细胞凋亡、自噬等过程。本文对骨骼肌线粒体在运动过程中的形态结构分布、能量代谢、动力学、凋亡、自噬及生物合成等方面内容进行综述，以期深入了解骨骼肌线粒体的重要功能。 1运动对骨骼肌线粒体分布及形态结构的影响 骨骼肌细胞线粒体根据所在位置不同，一般可以分为两部分，一部分是紧贴骨骼肌细胞膜下的线粒体，这部分线粒体称为肌膜下线粒体，认为与动脉循环氧的提供有关，为肌膜完整以及离子和代谢产物跨膜转运提供能量。第二部分线粒体是肌原纤维间的线粒体，分布在于肌原纤维的收缩成分之间，与肌肉收缩时能量的提供和转导有关。随着研究手段的不断进步，渐渐发现线粒体是动态的细胞器，线粒体在细胞内彼此连接，呈现立体的管网状结构。 对骨骼肌线粒体分布的研究罕见报道。研究发现，经过一次大负荷离心运动后，骨骼肌的线粒体分布出现不均匀现象，主要表现为线粒体在肌膜下积聚。运动即刻肌膜下线粒体即出现积聚，且形状大小不均一，线粒体膜不规整。肌原纤维间线粒体数量减少，z线不规整，有的z线两侧线粒体消失。统计发现运动后肌膜下线粒体面积明显增多，肌原纤维间线粒体分布减少，认为一次大负荷运动后不同部位的线粒体发生了再分布，骨骼肌肌膜下线粒体分布变化较为明显。 运动对线粒体影响的研究很多是集中在线粒体超微结构方面。离心下坡跑台运动能够导致大鼠出现骨骼肌损伤，运动后即刻骨骼肌内线粒体出现大量空泡样变性，48～72h后可观察線粒体出现絮状或髓样改变。一次间歇性下坡跑跑台运动后即刻，可见大鼠部分骨骼肌线粒体出现肿胀，嵴排列紊乱甚至消失，运动后24～48h可见线粒体出现肿胀、嵴紊乱消失、空泡变性；运动后72h少许线粒体肿胀、嵴紊乱，偶见空泡。 2运动对骨骼肌线粒体能量代谢的影响 有关运动对骨骼肌线粒体能量代谢功能影响的研究，天津体育学院张勇教授的团队已经做了大量研究，在运动干预下，制备和提纯线粒体，测定线粒体呼吸控制比、ATP合成、磷氧比值和膜电位等指标，可以用于评定线粒体呼吸功能及能量储备。也可以测定线粒体复合体亚基及其酶活性来反映线粒体能量代谢的功能，或者测定线粒体相关酶活性反映功能变化。 长期的有氧运动和短时间有氧无氧交替运动有利于提升骨骼肌异柠檬酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性。SDH为线粒体的标志酶，参与三羧酸循环，可用于反映运动员有氧氧化能力的高低。Huertas等以14名长跑运动员为研究对象，在经过4周长跑训练后，通过活检获取腓肠肌，并测定其中线粒体电子呼吸链多种酶的活性。结果发现运动后SDH、COX（细胞色素氧化酶）、cs（柠檬酸合成酶）等酶活性比正常对照组明显增高，其中SDH的升高幅度最小，但也升高了50%，有显著性差异。说明运动训练可使肌组织中有氧氧化酶产生适应性升高。间歇性低氧训练可以提高小鼠股四头肌中COX和SDH的含量，可以提高机体的有氧代谢能力。有报道单纯低氧及低氧复合运动可对大鼠骨骼肌线粒体解偶联蛋白3（UCP3）表达产生影响，并在研究中探讨其对线粒体能量转换和活性氧（ROS）生成的影响。认为低氧复合运动可通过上调骨骼肌线粒体UCP3表达，抑制ROS过度生成，上调ATP合成酶活力，保持线粒体能量转换效率。刘晓然发现道3周离心运动组COXI蛋白表达较安静对照组显著降低，3周运动组细胞色素c（Cyt c）蛋白表达较安静对照组显著升高，3周离心运动诱导骨骼肌线粒体呼吸功能降低。彭丽娜等发现一次力竭性运动可降低大鼠骨骼肌线粒体H+-K+-ATPase活性的影响。产生原因可能是因为长时间大强度运动，骨骼肌细胞膜受到自由基的攻击，破坏线粒体膜完整性，使其氧化磷酸化水平下降造成的。李洁等探讨不同海拔高度交替低氧训练对大鼠骨骼肌线粒体呼吸功能的影响，通过测定骨骼肌线粒体呼吸链酶复合体活性，发现低氧训练在提高骨骼肌线粒体呼吸链功能方面较常氧训练更具优势，且交替低氧训练效果最佳。 3运动对骨骼肌线粒体动力学的影响 线粒体动力学是指细胞中线粒体不断进行分裂与融合的一种动态变化。它是维持细胞内物质与能量运输的保障。哺乳类动物线粒体动力学变化是由一组进化保守蛋白控制下完成的，即线粒体融合蛋白和线粒体分裂蛋白。线粒体融合的核心装置包括线粒体融合蛋白1和2（Mfn1/Mfn2）以及视神经萎缩蛋白1（OPAl）。线粒体分裂核心装置由发动蛋白相关GTP酶1（Drpl），分裂蛋白1（Fisl），线粒体分裂因子（MEF）组成。在运动干预下，线粒体动力学的相关蛋白会发生变化，线粒体功能也随之改变。一些研究认为，线粒体融合分裂参与了细胞对能量需求的快速应答，通过融合使线粒体体积增大，这是线粒体对运动适应的一种早期改变。尤其是长时间的耐力训练，线粒体的大小、体积和磷酸化能力均可以增加。 运动对骨骼肌线粒体动力学相关蛋白会产生影响。研究发现人体经过12周耐力训练后，骨骼肌Mfn2表达显著升高，1h急性运动对Mfn2几乎没有影响；但是2型糖尿病患者则相反，Mfn2对耐力训练表现不敏感，但是急性运动后表达显著下降，表明Mfn2蛋白表达对常人耐力训练有升高适应。Iqba等人的研究发现，大鼠耐力训练后肌肉线粒体Opal和Mfn2蛋白表达显著提高，而肢体长期静止不用，Opa1和Mfn2表达显著下降。刘慧君研究表明，小鼠一次120min中等强度负荷跑台运动过程后，骨骼肌线粒体Mfn2在运动后基因及蛋白表达比安静组显著下降，但是线粒体DrplmRNA及蛋白表达比安静组有升高。认为小鼠一次中等强度负荷跑台运动过程后，骨骼肌线粒体的融合过程受到抑制而趋于分裂。Cartoni等报道人体运动24h后，骨骼肌Mfnl、Mfn2 mRNA表达显著上调，推测Mfn2基因表达可能受到PGC一1a/ERRoL（雌激素相关受体）调控。孙卫虎等发现骨骼肌中hFisl mRNA表达在急性运动中明显增加，而运动后hFisl mRNA逐渐减少，且在运动后24h不能恢复至安静水平，认为hFisl基因的动态表达是线粒体对能量需求急剧增加的快速应答反应。 此外，线粒体在年龄增加导致的肌肉质量和力量下降过程中发挥了重要的作用。刘子泉报道增龄过程中骨骼肌线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2 mRNA和蛋白表达减少，经过12周中等强度耐力训练后，Mfnl和Mfn2mRNA及蛋白表达均出现增加；增龄和耐力训练后分裂蛋白Drp1、Fis1mRNA和蛋白表达增加。结果表明骨骼肌线粒体经训练后重新建立新的动态平衡，使线粒体的融合分裂更加活跃，推测有氧耐力训练能提高线粒体的融合分裂动态平衡。骨骼肌是重要的运动器官，通过适当的运动干预能够改善其细胞内的线粒体动力学状态。 4运动对骨骼肌线粒体引发凋亡的影响 线粒体是参与细胞凋亡的重要细胞器，线粒体介导的内在细胞凋亡信号通路，可以在细胞内被激活。Cyt c是第一个被发现的促凋亡蛋白分子，其作用是在线粒体呼吸链中传递电子，并起到载体的作用。其从线粒体释放到细胞质这一过程被认为是引起细胞凋亡的关键。Bcl-2家族是目前发现的与凋亡过程密切相关的基因，包括抗凋亡的Bcl-2和促凋亡Bax蛋白。原因是Bcl-2家族成员定位于线粒体膜上，可以通过调节线粒体外膜的通透性和完整性来发挥作用。当凋亡刺激信号通过促凋亡蛋白Bax/Bak由细胞质移位到线粒体外膜上时，会引起存在于线粒体膜间隙的多种蛋白释放。线粒体相关的一些蛋白，如促凋亡因子、线粒体衍生的第二种半胱天冬酶激活剂（smac）、核酸内切酶G、凋亡诱导因子（AIF）、高温应激蛋白A2（HtrA2）等在细胞凋亡过程中共同发挥着调控作用。 对于骨骼肌线粒体凋亡的研究报道并不多见。周捷等研究发现急性运动后，大鼠比目鱼肌出现不同程度的细胞凋亡现象，以中等强度力竭运动导致细胞凋亡倾向最为显著，与此相应的线粒体中Ca2+含量显著增加，提示线粒体内CaL2+的大量积聚可能激活细胞凋亡的启动程序，这使得中等强度运动更易于导致慢肌细胞凋亡。赵晓琴等研究报道了离心运动对线粒体凋亡的影响，认为离心运动可以导致骨骼肌线粒体形态结构异常，Cyt c和Smac蛋白表达显著上调，Caspase-3活性显著升高，启动线粒体凋亡程序。同时对可能的机制进行了探讨，认为离心运动能够激活骨骼肌组织Caspase-9和Caspase-3的活性，诱导Omi和XI-AP的表达上调，促进XIAP与Omi相互结合，Omi可能在促使凋亡过程中发挥重要介导作用。 5运动对骨骼肌线粒体自噬的影响 自噬过程是通过形成双层膜的自噬体，包裹胞质、细胞器和蛋白质聚合物，运送至溶酶体进行分解代谢的过程，包括线粒体自噬、核糖体自噬、过氧化物酶体自噬等。其中线粒体自噬作为自噬的一种形式，在多种病理生理条件下发挥重要的促存活作用而受到广泛的关注。线粒体自噬可以通过自噬降解受损或老化的线粒体，保障细胞内氧化还原的稳态。有研究证实线粒体的损伤能够诱导线粒体发生特异性自噬的发生。 郭晶晶报道小鼠进行8周耐力跑台训练后，实时荧光定量PCR检测腓肠肌线粒体清除分子（BNIP3/NIX）、低氧诱导因子（HIF）I～mRNA表达。结果发现运动组BNIP3 mRNA和NIX mRNA表达无显著变化，认为8周耐力训练未影响衰老小鼠骨骼肌线粒体自噬水平，可能与线粒体功能适应性提高有关。尚画雨研究发现一次大负荷运动后，比目鱼肌线粒体出现肿胀、肌膜下积聚，且伴有大量不同成熟阶段的自噬体形成，运动后线粒体自噬蛋白帕金森病分子（PINK1/Parkin）及自噬相关蛋白Ub、p62、LC3表达升高。认为一次大负荷运动可导致骨骼肌线粒体结构和功能受损，有大量自噬体形成，可能诱导了线粒体自噬的发生，而且可能是通过激活PINK1/Parkin通路，进而使Ub和p62在线粒体上表达，最终促进LC3与线粒体结合，三者协同调控线粒体自噬的发生。崔迪报道了哺乳类动物网织红细胞成熟过程中NIX/BNIP3和PINK1/Parkin信号通路参与了粒体自噬的促进作用，而且高脂膳食可导致骨骼肌NIXI/BNIP3和PINK1/Parkin途径依赖的线粒体自噬过程异常，但是耐力训练可改善由高脂膳食导致的线粒体自噬异常现象。 线粒体自噬是细胞适应低氧的一种适应性代谢反应，且细胞在低氧条件下能通过上调HIF-1，激活BN1P3/BN1P3L及酵母中自噬相关基因在哺乳动物中的同源物Beclin-1介导的通路诱导线粒体自噬发生，最终促进细胞存活，使机体对低氧产生适应。一项关于慢性低氧及低氧联合运动对骨骼肌线粒体自噬的研究探讨了HIF-1a在其中的作用。大鼠经过4周运动和低氧干预后，测试线粒体膜电位、ATP合成活力、Parkin、BNIP3和HIF—1a表达，结果表明低氧联合运动可通过HIF-1a途径促进了低氧诱导的BNIP3介导的线粒体自噬保护机制，从而提高骨骼肌线粒体的质量。张辉测定了肥胖大鼠4周常氧和低氧运动训练后自噬相关基因Beclin-1、P62、LC3表达。与常氧运动组相比，低氧运动组自噬相关基因表达量均显著性升高，低氧运动能显著提升自噬基因的相对表达量，促进自噬的发生，对维持机体细胞内环境的稳态有重要作用。 因此，有研究认为细胞自噬是调节骨骼肌代谢稳态必需的内置机制，可降解肌肉收缩或运动时胞浆中衰老或错误折叠的蛋白质或损伤线粒体等细胞组件。因此适量的线粒体自噬水平，有利于骨骼肌线粒体质量控制，稳定线粒体功能网络，维持骨骼肌代谢功能稳态。 6运动对骨骼肌线粒体生物合成的影响 骨骼肌组织是具有高度可塑性的组织，耐力运动与训练可以诱导提高骨骼肌细胞的代谢能力以及运动能力。这种适应性改变包括线粒体蛋白质和自身各种代谢酶以及线粒体的增加，其结果导致骨骼肌线粒体的数量和质量的增加，这种现象被称为线粒体生物合成。研究发现两种转录因子：核呼吸因子-1/2（NRF-1/2），能够激活一系列的细胞核编码的线粒体基因的转录，细胞核编码的线粒体基因启动子中均存在NRF-1/2调控元件。线粒体转录因子A（mtTFA）调控线粒体DNA的复制和基因的轉录。过氧化物酶增殖激活受体一辅助激活物一1a（PGC-1a）可以激活NRFs转录，启动线粒体生物合成。 陈淑妆等探讨了不同强度长期耐力运动对骨骼肌线粒体生成相关分子信号的影响。结果发现7周中等强度耐力运动增加骨骼肌线粒体生物合成，而7周大强耐力运动使骨骼肌PGC-1a蛋白表达下降，这可能是骨骼肌线粒体生成受损的信号。韩雨梅等探讨了运动和增龄对大鼠骨骼肌线粒体生物合成的影响，大鼠进行12周中等强度跑台运动后，PGC-1amRNA、NRF-1mRNA，mtTFA蛋白表达随增龄显著增加，并证实耐力运动可以诱导线粒体生物合成增加，增龄过程中蛋白水平变化出现不同步变化，提示增龄过程中线粒体生物合成调控途径复杂，耐力训练诱导骨骼肌线粒体生物合成的适应性积累效应随着年龄增长而减少。 NO可能参与到线粒体的生物合成。陈英杰等观察一次高负荷运动后，NO介导大鼠腓肠肌线粒体生物合成的转录调控作用。研究发现运动后即刻，棑肠肌NRF-1mRNA，mtTFA mRNA，PGC-1a升高，一次高负荷运动会一过性地上调骨骼肌NOS活性和NOS mRNA的表达进而增加骨骼肌内NO的水平，腓肠肌可能通过NO-NOS-cGMP通路激活参与调控NO体系，进而激活sGC-cGMP依赖信号途径，激发线粒体生物合成。邱霓等建立4周运动大鼠模型，观察内源性一氧化氮合酶NOS抑制物非对称性二甲基精氨酸（ADMA）及其信号通路在大鼠NO水平线粒体生物合成中的调节作用。结果发现比目鱼肌ATP含量、线粒体DNA含量和PGC-Ia，NRF mRNA增加显著，认为短期耐力运动通过过度增加的构成型NOS促使ADMA水平反馈性升高，从而维持骨骼肌NO低幅度增加，促进线粒体生物合成有关。 7结语 综上所述，线粒体是重要的细胞器，骨骼肌线粒体的功能制约着机体的运动能力，适当运动可以改善线粒体结构与功能，进而达到提高运动能力和强身健体的目的。而运动对骨骼肌线粒体的影响是多方面的，运动后可以使线粒体在骨骼肌内进行重新分布，同时形态结构和能量代谢功能也发生变化，这些变化是线粒体对运动的反应和适应。同时，运动也可以导致线粒体动力学平衡的重新建立，促进线粒体自噬、凋亡和生物合成过程，有助于维持线粒体的质量。通过研究，有助于深入认识运动对骨骼肌线粒体影响的分子机制，进一步从分子层面认识运动对骼肌的干预效应。 |
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