肿瘤基因治疗的现状

    董艳红

    摘要：肿瘤基因治疗一种很有发展前途的高新技术。本文在分析了国内外大量有关肿瘤基因治疗的基础上，从肿瘤的发生机制入手，详细介绍了肿瘤基因治疗的各个步骤，以期为肿瘤基因治疗的进一步探究起到一定的助推作用。

    关键词：肿瘤；基因治疗；发生机制；现状

    长期以来肿瘤治疗的主要手段是手术、化疗和放疗。随着治疗技术的发展，肿瘤患者的治愈率也在逐步提升，但是对于肿瘤细胞转移的晚期肿瘤病人方面，这些传统方法都显得无能为力。近年来随着分子遗传学、生物学、免疫学等学科的迅猛发展和医疗技术的变革，肿瘤细胞的基因治疗开始兴起。由于生物治疗组织损伤小，对于常规方法无效的晚期肿瘤能起到较好的治疗效果，因此较手术、化疗和放疗有着不可替代的优势。二十多年来肿瘤的生物治疗发展迅速，已成为和放疗、化疗、手术并行的肿瘤治疗模式，多数肿瘤患者已经进入基因治疗阶段，初步的临床试验取得了非常好的治疗效果。

    1 肿瘤的发生机制

    肿瘤的发生机制至今尚未完全清楚，目前较为统一的看法是肿瘤的发生是由于细胞的生长调控紊乱造成的。正常细胞的生长有两大类基因进行调控，一类是正调控基因，它能促进细胞正常正常生长和繁殖，现已知大多数致癌基因是这类作用；另一类是负调控基因，它能促进细胞成熟和凋谢死亡，现已知大多数抑癌基因起这类作用。正常情况下这两种作用保持着动态平衡，精确地控制着细胞的生长、繁殖、凋谢和死亡。一旦两者间的关系破坏，如某种癌基因激活或者抑癌基因失活及相关物质表达异常，则会导致细胞增殖调控紊乱，引起细胞的过度增生和恶化，即形成临床医学上的恶性肿瘤。

    2 肿瘤的基因治疗现状

    截止到2014年7月，全球共批准2076项基因治疗方案进入临床试验，其中针对各种恶性肿瘤的占2/3。目前常用的基因治疗有抑癌基因治疗、诱导凋亡基因治疗、肿瘤免疫治疗三类治疗手段。

    2.1抑癌基因治疗

    癌基因功能的丧失和某些癌基因的过表达是肿瘤发生分子水平上的主要原因，多次临床验证表明：肿瘤是作为一种细胞的周期病进行显现的，这种现象显现的原因是一种或多种细胞的周期因子调节。因为p16基因有对于细胞周期的G1期的调节作用而成为众多抑癌基因中研究较多的基因，在生物学上被称为多肿瘤抑制基因。一般情况下，当细胞周期素D处于活跃状态时，P16会和它竞争细胞的重要组成部分CDK4、CDK6，借此来抑制细胞周期素的活性，进而保持该系列例如Rb之类的细胞底物的去磷酸化的持续高活性，形成pRb对转录因子E2F等的持续抑制，使细胞一直处于G1期，最终达到抑制细胞增殖的目的。

    2.2诱导细胞凋亡的基因治疗

    在生物学上，我们称细胞凋亡为细胞的程序性死亡，这是在当受损的DNA无法进行修复时，细胞就会选择死亡，进而实现机体的自主调控机制。细胞在缺少凋亡机制时将会出现严重后果。腺病毒介导的基因治疗缺乏肿瘤细胞靶向性，因此实际应用时常导致正常组织细胞毒性。赋予腺病毒载体系统的肿瘤细胞靶向性，首先必需消除其本身的天然嗜性，再在病毒外壳中加上特异的结合配体。vanBeusechem等通过基因突变构建了缺乏柯萨奇病毒-腺病毒受体和整合素结合能力的双缺失腺病毒载体。JameS于1996年曾报道EIB基因功能缺失的腺病毒突变株ONYX- 015可选择性地在p53突变的肿瘤细胞中裂解性增殖，Haviv等也在着手构建条件性复制腺病毒以期达到特异杀伤瘤细胞这一目标。

    2.3肿瘤免疫治疗

    通过癌细胞的基因重组，增强机体的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的被成为肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗主要包括增强细胞因子的免疫效应和细胞功能、调节主要组织相容性复合物和共刺激分子、增强细胞的抗原识别能力。在此过程中，机体免疫活性细胞的杀伤活性和免疫监督也起着至关重要的作用。肿瘤细胞由于抗原性太弱而逃避了机体免疫系统对其的追杀。癌症肿瘤细胞呈现出特殊的蛋白结构，免疫系统通常就是利用这个来识别肿瘤细胞的，该特殊的蛋白结构称为肿瘤标记物。我们可以制造出可识别肿瘤标记物的单克隆抗体，这样就可以检测到肿瘤的大小和位置，以便提出更好的治疗方案。

    单克隆抗体加上细胞毒素药物就是“生物导弹”。在这个领域取得的第一个成就就是使用人鼠嵌合性单克隆抗体-利妥昔单克隆抗体，经过遗传修饰，可以专门针对非霍奇金淋巴瘤（淋巴系统的恶性肿瘤，可以侵袭身体各个部位，例如淋巴结、脾脏、胸腺组织、腺体组织、扁桃体或髓）。迄今为止，已有30万名患者采用利妥昔单克隆抗体，利妥昔单克隆抗体是一种由实验室合成的靶向特异性抗体，其特异性表面抗原在90%的非霍奇金B细胞淋巴瘤可见，该抗原被称为CD20， 利妥昔特异性的与表面携带CD20抗原的细胞发生作用，通过多种机制结合到细胞上，激活机体免疫系统杀死细胞。利妥昔仅仅攻击表面携带CD20的细胞，对其他细胞无害。赵桐等人研究发现，白细胞介素- 12（IL- 12）是免疫应答过程中的关键因子，具有重要的生物学活性，能够激活自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞，即增强机体的肿瘤免疫功能，部分产品疗效显著，已经进入了2期临床试验。

    参考文献

    [1] 杨四旬，谢蜀生. 肿瘤基因治疗的现状与前景，科技导报，1993，41（2）：36-39

    [2] 肖庆. 肿瘤基因治疗原理及应用，西南国防医药，1998，8（6）：374-376

    [3] 顾健人. 恶性肿瘤的基因治疗，中国肿瘤生物治疗杂志，1994，73（1）：64-69

    [4] 黄贤明，方析. 肿瘤基因治疗的希望与挑战，国外医学分子生物学分册，1993，15（6）：263-266

    [5] 邓洪新，田聆，魏于全. 基因治疗的现状、问题和展望，生命科学， 2005， 8（3）： 196-197

    [6] 顧健人. 基因治疗的现状与对策，中华医学杂志， 1997， 77（10）： 723-724.

    [7]邓洪新，魏于全肿瘤治疗的研究现状和展望，中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（2）：170-176