免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌综合治疗中的应用

    王贺双 张利 纪军 吴园园 潘艳艳 高雁艳 杨晋 孙晓彤

    【摘 要】 含铂化疗虽然治疗效果不够理想，但在临床上通常被作为晚期非小细胞肺癌治疗的标准方案。近年来，随着医疗技术研究的深入，免疫检查点抑制剂取得了较好的临床效果，具有明显的抗肿瘤活性。本文研究了免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌综合治疗的机制和应用效果，开展以下综述。

    【关键词】 晚期非小细胞肺癌;综合治疗;免疫检查点抑制剂;淋巴细胞

    【中圖分类号】R6

    【文献标志码】A

    【文章编号】1005-0019（2020）19-233-02

    目前，肺癌在世界上的发病率和死亡率都逐渐较高，已经成了严重危害人类健康和安全的恶性肿瘤。临床上治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准方案是含铂化疗，但是有研究显示，晚期NSCLC接受含铂化疗之后，近五年的生存率不到75%，并且预后差，因此提出新的治疗方案对提升患者的生存率具有非常重要的意义。

    1 免疫检查点的概念和治疗机制

    近年来，医疗技术逐渐有了较大的创新和发展，人们对免疫治疗的认识也有了进一步的深入，免疫检查点即肿瘤免疫治疗通过对T细胞免疫应答的控制和关闭的理解，这也是目前治疗的前景较好的一种方式。该方法的治疗机制就是对通路中相关靶点进行抑制，从而对T细胞的活性状态有效解除，由此通过T细胞的识别以消灭和攻击肿瘤细胞。而相关靶点主要包括PD-L1、CTLA-4、PD-1等[1]。

    2 免疫检查点治疗晚期NSCLC的效果

    2.1 PD-L1/PD-1抑制剂

    纳武单抗是PD-L1抑制剂的其中一种，在2012年杂志上关于纳武单抗的临床试验中，共有295例晚期肿瘤患者被纳入试验，其中非小细胞肺癌的患者有122例，研究结果显示，患者的客观缓解率能够达到20%，在客观缓解的患者中，有超过三分之一以上的患者在两年内疾病都较为稳定。因此该方法已经被美国FDA认证为突破性药物，在多种实体瘤治疗中取得了理想的效果，能够有效治疗晚期NSCLC患者[2]。在之后的研究中，选择582例非鳞癌患者开展，OS为主要终点，在研究组分别给予患者多西他赛和纳武单抗治疗，客观缓解率分别达到了12%和19%，中位无进展生存率分别为4.2个月和2.3个月，OS分别为12.2个月和9.4个月。另有研究选择了272例鳞癌患者，同样进行多西他赛和纳武单抗治疗，终点仍然为OS，OS分别为6.0个月～9.2个月，客观缓解率分别为9%和20%，两项研究结果显示，纳武单抗相比于多西他赛，存在明显优势[3]。

    2.2 CTLA-4 抑制剂

    目前，曲美母单抗和易普利姆玛是主要的CTLA-4抑制剂，有研究将易普利姆玛单抗序贯治疗和紫杉醇联合卡铂的疗效进行对比，纳入研究的患者均被确诊为晚期NSCLC。研究结果提示，序贯治疗的无进展生存性为5.7个月，紫杉醇联合卡铂治疗的无进展生存性为4.6个月，并且序贯治疗的总生存期（12.2个月）也明显长于联合治疗组（8.3个月）。关于曲美母单抗也有研究显示维持治疗效果明显[4]。

    3 治疗研究前景

    尽管免疫检查点对治疗晚期NSCLC的前景较好，但是同样也存在着许多问题。首先，有较多的假性进展的问题，因此需要提出免疫治疗效果的新标准。在免疫治疗过程中，影像学肿瘤负荷的增加有可能是由于免疫细胞大量的浸润导致的，因此并不能代表疾病进展。其次，对受益人群的选择也非常重要。PD-L1的表达与治疗有关，但是也有一部分PD-L1阳性患者难以从抑制剂中获得较好疗效，这可能与PD-L1表达并非免疫检查点抑制剂的条件有关，也可能与PD-L1阳性临界值设定有关[5]。最后，联合治疗的研究也非常重要。两种抑制剂从机制上应该达到“1+1>2”的效果，但是已经有相关研究显示放化疗等会导致中西细胞滑丝，从而释放抗原物质，这时如果联合免疫检查点抑制剂进行治疗，可能会导致强烈的免疫反应[6]。

    4 结语

    目前免疫检查点治疗晚期NSCLC患者，已经成了研究热点之一，而学者的大型试验也有所证实，该治疗方法的临床效果较好，因此其前景较好，但是在治疗中也仍然存在许多问题和挑战，因此还需要学者进一步的探索。

    参考文献

    [1] 白馨雅，张金梦，孙洋， 等.免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌综合治疗中的应用[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（8）：500-504.

    [2] 撒焕兰，马克威，高勇， 等.肿瘤突变负荷对肺癌免疫治疗疗效的预测价值[J].中国肺癌杂志，2019，22（6）：380-384.

    [3] 朱悦，孙耕耘.特殊人群免疫检查点抑制剂疗效不佳的常见原因[J].中国全科医学，2019，22（17）：2099-2105.

    [4] 陈正庭，曹轲，李文辉， 等.放疗联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的研究进展[J].肿瘤预防与治疗，2019，32（1）：86-92.

    [5] 章程燕，王苹莉.联合免疫治疗在晚期NSCLC中的疗效现状与前景[J].实用肿瘤杂志，2019，34（3）：191-197.

    [6] 白日兰，崔久嵬.老年人晚期非小细胞肺癌系统性治疗的研究进展[J].肿瘤代谢与营养杂志，2019，06（1）：125-134.