肥胖2型糖尿病治疗药物的研究进展

    熊隐菲

    【摘要】本文分别从减轻体重的降糖药物、对体重没有影响的降糖药物以及增加体重的降糖药物三个方面对肥胖2型糖尿病常见的治疗药物进行了具体的介绍，同时提出了其下一步发展方向，希望能够为同行提供参考，为肥胖2型糖尿病患者提供新的希望。

    【关键词】肥胖2型糖尿病;治疗药物;研究进展;发展方向

    近年来，随着人们物质生活水平的不断提高，其饮食结构发生了巨大的转变，体力活动不断减少，导致当代肥胖人群的数量不断增多，越来越多的人逐渐发展成为了糖尿病患者。肥胖2型糖尿病又被称为成人发病型糖尿病，通常是指体重指数达到超重水平或者肥胖标准，腰围或者腰围身高比等各项指标达到中心型肥胖标准的2型糖尿病。近年来，肥胖2型糖尿病已经成为临床治疗以及管理的一个难点。鉴于此，笔者就近年来肥胖2型糖尿病治疗药物的研究进展综述如下。1.肥胖对2型糖尿病的影响

    研究表明，肥胖会导致机体内胰岛素抵抗的发生，进而增加了2型糖尿病的发生风险以及血糖的控制难度。与单纯的肥胖患者相比，肥胖2型糖尿病患者因其体内可以抑制脂肪分解并且促进脂肪合成的胰岛素的水平显著上升，使得肥胖2型糖尿病患者在减重以及维持方面更加困难，而内脏脂肪是肥胖患者出现胰岛素抵抗的主要原因。如果肥胖与糖尿病并存，会导致患者体内产生代谢异常的协同作用，从而进一步加重2型糖尿病患者慢性并发症的发生。作为糖尿病。肾脏病变的一个独立的危险因素，肥胖还会导致慢性肾脏病的恶化，肥胖与2型糖尿病合并会使患者出现心脑血管疾病的风险增加。因而，在对肥胖2型糖尿病患者进行治疗的过程中，需要在对其进行降糖的同时做好其体重的管理工作。2.肥胖2型糖尿病常见药物

    2.1减轻体重的降糖药物

    2.1.1二甲双胍：二甲双胍是当前2型糖尿病患者在干预其生活方式失败以后的首选药物，也是当前唯一经过各种临床试验被证实可以用于对血糖水平进行有效控制，同时对大血管并发症进行有效改善的抗糖尿病的药物，此外，二甲双胍还可以有效降低糖尿病患者的体重。作为一种具备减重功效的首选降糖药物，二甲双胍已经成为肥胖2型糖尿病患者的首选治疗药物。

    2.1.2 GLP-1受体激动剂及其类似物：GLP-1受体激动剂及其类似物也是一种可以降低肥胖患者体重的有效的降糖药物。该类药物可以刺激机体分泌胰岛素，对胰高血糖素的分泌进行有效抑制，延缓胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，抑制食欲等。这一类药物的使用可以将患者体内HbA利拉鲁肽、艾塞那肽。2015年Domecq等发现利拉鲁肽可以有效减轻患者的体重，同时其对体重的减轻程度具备统计学意义。该类药物已经成为当前减肥效果最好的一类降血糖药物，但是其在使用过程中必须进行皮下注射，同时价格昂贵，通常用于其他药物无效以后的后期治疗。

    2.1.3 SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂会对肾近端小管中的sGLT-2进行抑制，从而增加尿糖的排泄量，降低机体内的HbA1c。常见的SGLT-2抑制剂类药物包括曲格列嗪、达格列嗪以及坎格列嗪。研究表明，连续服用曲格列嗪78周患者的体重会减轻0.7-2.2kg，同时单独使用该药物并不会引起低血糖反应。但是该药物可能会引起泌尿生殖系统的感染。

    2.2对体重没有明显影响的降糖药物

    2.2.1a-葡萄糖苷酶抑制剂：在人体的小肠内，存在着大量的a-葡萄糖苷酶，可以将各种无法被吸收的碳水化合物分解为可以被吸收的单糖。而a-葡萄糖苷酶抑制剂可以与a-葡萄糖苷酶形成相互竞争，从而对低聚糖的分解进行有效的抑制，进而减少肠道内糖的吸收，对餐后血糖的升高进行有效的控制。当前，a-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛应用于各种糖尿病的治疗，该药物不会对患者的体重造成影响。当前，较为常见的a-葡萄糖苷酶抑制剂类药物包括米格列醇、阿卡波糖以及伏格列波糖。

    2.2.2 DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂可以有效抑制DPP-4对肠促胰岛激素的水解作用，增加GLP-1的作用，提高葡萄糖依赖性促一道素多肽的血糖浓度，进而增加胰岛素的释放量，降低机体内胰高血糖素的水平。研究表明，DPP-4可以將患者体内HbA1c的浓度降低约0.4%-1.0%，同时不会对体重造成较大的影响。除了与胰岛素或者磺脲类药物进行联合使用以外，DPP-4抑制剂药物的使用不会导致低血糖的发生。当前较为常见的DPP-4抑制剂主要为西格列汀以及沙格列汀。

    2.3增加体重的降糖药物

    2.3.1磺脲类药物：磺脲类药物是最早应用于临床的一种口服降糖药物。主要通过作用于胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体，使ATP敏感钾通道内钾离子的外流减少，细胞外钙离子的浓度增加，从而促进细胞分泌胰岛素，进而发挥降糖作用。磺脲类药物具有较好的降糖效果，可以使机体内HbA1c降低1.05-1.5%。但是该药物具有较高的低血糖以及体重增加的风险，对于老年患者而言，会增加其心脑血管事件发生的概率，因而应当谨慎使用。常见的磺脲类药物主要包括格列美脲以及格列齐特。

    2.3.2胰岛素：胰岛素是当前最为有力的降糖药物，除了可以对血糖进行调节以外，胰岛素还会促进机体内脂肪细胞内中性脂肪的合成并抑制其分解，使脂肪沉淀最终导致肥胖。研究表明，在使用胰岛素治疗以后机体内HbA1c的浓度会降低1.0-1.5%，但是与此同时，患者的平均体重会增加4kg。过量使用胰岛素还会导致低血糖的发生，增加患者的饥饿感，进而增加其体重。对于肥胖2型糖尿病患者，因其存在胰岛素抵抗，对外源性的胰岛素并不敏感，因而必须加大使用剂量才能对血糖进行有效控制。

    2.3.3 TZDs类药物：TZDs类药物也是当前常见的口服降糖药物，该药物可以激活PPAR-y，对胰岛素反应性基因进行有效调节，促进胰岛素通路中重要蛋白的生长，从而增强胰岛素的信号传递，对葡萄糖转运利用以及脂质代谢紊乱进行改善。TZDs类药物可以降低组织胰岛素的抵抗，提高胰岛素的活性，进而实现降糖的效果，不存在低血糖的风险，其代表药物为吡格列酮以及罗格列酮。但是该药物会导致机体的外周组织发生水肿，进而增加体重，诱发心力衰竭，因而新功能不全的患者不得使用。3.肥胖2型糖尿病治疗展望

    当前，相关科研工作者在肥胖2型糖尿病新药研发领域进行了深人的研究。发现低氧诱导因子1a抗体对肥胖小鼠的胰岛素抵抗以及2型糖尿病的形成过程有着关键的作用;mTORC2信号通路可以对对棕色脂肪细胞进行刺激，使其吸收葡萄糖，进而对肥胖2型糖尿病进行治疗;通过对β3肾上腺素能受体以及PPAR-a受体进行刺激，可以促进白色脂肪转变为棕色脂肪，进而减少肥胖患者的体重，缓解其胰岛素抵抗，进而实现对肥胖2型糖尿病的治疗。在今后的工作当中，应当对上述发现进行进一步的深入研究，进而为2型糖尿病的治疗提供更加有力的武器。