慢Mohs显微描记手术在皮肤恶性肿瘤中的应用进展
罗燕群 万学峰
[摘要]慢Mohs显微描记手术（slow Mohs micrographic surgery，sMMS）是在经典Mohs显微描记手术（Mohs micrographic surgery，MMS）基础上进行改良的一种术式，通过将冰冻切片换成石蜡切片，使某些皮肤肿瘤组织结构保存更好、组织学读片更准确。与MMS及传统手术切除相比，它能更加精确地控制手术切除范围，明显降低复发率，从而更有效地彻底清除皮肤恶性肿瘤，尤其适用于恶性黑色素瘤，但目前sMMS相关报道在国内很少，本文就国内外sMMS用于皮肤恶性肿瘤的进展综述如下。
[关键词]慢Mohs显微描记手术;标准手术切除;局部切除;皮肤惡性肿瘤;复发率;手术切缘
[中图分类号]R739.5? ?[文献标志码]A? [文章编号]1008-6455（2019）08-0169-05
Mohs显微描记手术（Mohs micrographic surgery，MMS） 是一种专门用于皮肤恶性肿瘤切除的手术，通过100%评估外周和深部边缘，为确定手术范围提供最客观的病理依据，从而精确控制切除范围，最大程度保留正常组织，明显降低复发率。它始于20世纪30年代，以开发该手术的Frederic Mohs同名命名，Mohs手术最初使用氯化锌固定，被命名为“化学外科手术”，后通过改进使用Mohs手术联合冰冻切片，即经典Mohs显微描记手术，以进一步保护周围正常组织，经不断发展，目前已被国际公认为是治疗非黑素细胞皮肤癌的标准方法[1]，但由于冰冻切片对某些皮肤肿瘤组织结构保存差、组织学读片欠准确，近年国外研究提出了慢Mohs显微描记手术（Slow Mohs micrographic surgery， sMMS ）的概念，以弥补MMS的局限性，即将传统冰冻切片替换为石蜡切片HE染色方法，不仅使组织学读片更准确、更有效地应用于皮肤恶性肿瘤的彻底清除，而且是恶性黑素瘤的绝对适应证[2]。经典Mohs显微描记手术自2004年传入我国后应用较广泛，但目前国内有关sMMS治疗皮肤恶性肿瘤的相关研究很少，本文针对近年国内外sMMS用于皮肤恶性肿瘤的应用进展综述如下。
1? 慢Mohs显微描记手术的适应证
1.1 基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）：BCC是源于表皮基底细胞或毛囊外根鞘的最常见的皮肤恶性肿瘤之一，以头面部等曝光部位多见，生长缓慢、侵袭能力差，但如忽视，肿瘤可向深部侵犯眶周组织及骨，甚至威胁生命，其转移率不到1%，主要以淋巴结转移为主，少数累及骨骼、肺等。对于非侵袭性组织学、尺寸<2cm及躯干和四肢等组织保留不重要的低危部位皮损，推荐3mm切缘的标准手术切除（Standard excision，SE）[3]，95%的BCC能被清除。而呈侵袭性组织学、复发性BCC、皮肤保护重要部位（头颈部、生殖器及手足）及超过2cm的高危部位者首选Mohs手术治疗。Leibovitch及Mosterd等对高危原发性BCC采用至少3mm手术切缘的SE，随访5年复发率3.2%～10%，而复发性BCC超过12.1%。另一项研究中，对130例面部BCC患者采用4～7mm切缘，手术切缘阳性率14.9%，平均随访70个月后26.1%出现了复发[4]。与SE相比，MMS治愈率更高，据报道MMS术后原发性BCC的5年复发率约1.2%～6.5%，而复发性者可降至2.4%～10.4%。近期，Kuiper等[5]在迄今为止人群最大的一项1 021例头颈部BCC研究中报道了相似复发率，随访54个月，总体复发率4.1%，原发性及复发性BCC复发率分别为2.7%和4.6%。
sMMS用于高危性BCC也有报道，Lawrence等对头面部1 090例BCC患者采用2～3mm切缘，平均随访5年总复发率2.8%，其中原发性者2.2%，复发性者4.7%。Wetzig等对630例BCC患者行sMMS，手术切缘2mm，随访5年总复发率为0.8%，原发性者0.5%，复发性者2.9%。Morris等对278例眼周BCC患者采用切缘1～2mm，其5年复发率仅0.58%。最新研究发现，BCC组织冰冻切片中显示周围神经侵入阴性的标本，通过重新制备成石蜡切片，30个病例发现有7例被证实周围神经侵入阳性[6]，虽然冰冻切片的相对不准确性已有广泛报道，但从以上数据来看，MMS与sMMS对改善BCC长期预后并无明显差异，有研究对两者进行直接比较，将350例BCC患者随机分成MMS组和sMMS组，平均随访14年，前者复发率7.8%，后者复发率8.8%[7]。以上研究表明，MMS与sMMS治疗BCC均优于SE，但对BCC远期治愈率前两者无显著差异。
1.2 鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）：SCC是起源于表皮角质形成细胞或皮肤附属结构的一种恶性肿瘤，以头面部为主，发病率仅次于BCC，但较BCC更易复发和淋巴结转移，多以前哨淋巴结转移为主，如不及时治疗，晚期可转移至全身多个脏器从而延误病情，且与原发性BCC相比，复发性BCC侵袭性更强、淋巴结转移风险更高，早期选择合适的手术方案非常关键。SE是适用于分化良好、直径<2cm的低风险SCC患者，目前推荐最小切缘为5mm，而对垂直肿瘤组织学深度>6mm、高危组织学分化、神经浸润、复发肿瘤或在高危位置的SCC患者则推荐10mm的手术切缘，但复发率较高，有研究对131例SCC患者采用SE，切缘5～10mm，平均随访41个月，复发率为4.6%，转移率1.5%[8]。另一项研究对65例头面部SCC患者采用SE，手术切缘5～30mm，随访7月～4年，复发率为12.3%[9]。因此，传统SE治疗SCC，有较高复发率。
Mohs手术可降低SCC复发率，尤其对通过SE可导致严重功能障碍部位，如面部中央部位、耳朵等，它可最大限度保留正常组织。Malhotra等在目前为止最大的一项前瞻性眼周SCC病例研究中，对56例眼周患者行MMS后随访73个月，复发率为3.64%。Leibovitch等[10]对381例以头面部为主的SCC患者行MMS，术后随访5年的总复发率3.9%，原发性者2.6%，复发性者5.9%，且未见转移。另一项研究中，对366例患者采用MMS，平均随访23.6个月，总复发率仅0.55%[10]。但最近Leow等[11]报道了高危SCC在MMS手术中，其组织冰冻切片上的肿瘤细胞可伪装成致密炎症，使SCC在冷冻切片上难以辨别。接着Sinha等[12]又报道冰冻切片在H&E染色的同时，使用全细胞角蛋白标记物AE1/AE3的新型免疫染色方法，可清楚显示原来炎症区域中未发现的SCC肿瘤细胞，有助于提高MMS的病理判读。
关于sMMS治疗SCC的报道，Chambers等[13]曾在41例头颈部晚期高危SCC标本中对冰冻切片和石蜡切片的诊断率进行直接对比，19.5%的冰冻切片与石蜡切片结果存在差异，低分化癌、淋巴血管侵犯及周围神经侵入在冰冻切片中的假阴性率分别为14%、36%及26%，对应其在预测冰冻切片与石蜡切片差异的阳性和阴性预测值分别为14%和80%，36%和84%，26%和92%，提示两者诊断率存在中等程度差异。但最近Layfield等在1 796组原发性头颈部SCC病例中再次对两者诊断率进行了比较，冰冻切片灵敏度89%，特异性99%，与石蜡切片的诊断一致性为97%，提示两者对SCC的病理判读相差不明显[14]。Turner等对行sMMS的61例SCC患者采用1～2mm的切緣，平均随访4年复发率为3.3%，转移率4.9%，与MMS在复发及转移方面并无明显差异，这与上述Layfield等观点相似，当然还有待更多的样本研究进一步比较。总之，与SE相比，Mohs手术的优点是最大限度保留正常组织、具有较好的美容效果及低复发率。
1.3 恶性黑素瘤（Malignant melanoma，MM）：MM是常见的致死性皮肤恶性肿瘤之一，来源于皮肤黏膜上皮基底细胞间黑色素细胞，其侵袭性强、易转移、死亡率高，依据侵袭深度是否突破基底膜分为原位黑色素瘤（Melanoma in situ，MIS）和侵袭性黑色素瘤，在MIS中，恶性雀斑样痣（Lentigo maligna，LM）是最常见的亚型，约占全部MIS病变的80%。侵袭性黑素瘤包括恶性雀斑痣样黑素瘤（Lentigo maligna melanoma，LMM）、浅表扩散型黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤及结节性黑素瘤，其中高加索人种以浅表扩散型最常见，而我国以肢端雀斑痣样黑素瘤最多见，主要位于手、足及甲下。尽早治疗能明显改善临床预后，手术是治疗原发性及局部转移性MIS的主要方法，目前还没有针对侵袭性黑素瘤提出具体的手术建议方案。国际推荐采用5mm切缘的SE一直被认为是治疗MIS的标准方法，但近年已报道其3～5年局部复发率约6%～20%[15]，这提示5mm切缘可能不够，如未一次性切尽，可在手术瘢痕内快速复发，而复发性MM比原发性MM预后更差。故目前有学者推荐切缘为5～10mm的广泛局部切除（Wide local excision，WLE），在一项385例MIS患者采用WLE的研究中，平均切缘6mm的5年复发率可降至4.1%[16]，但由于MM周边不规则、不对称生长模式，尤其对无色素性LMM等临床边界模糊的LM或LMM，WLE方法可导致手术切缘一味扩大，这在头颈部易造成明显功能障碍和美容畸形。
由于组织冷冻切片易出现冰冻伪影、组织折叠、空泡化及无法准确评估非典型交界性黑素细胞增生，故少有报道直接用MMS治疗MM。Barlow等将50份MM难以确认切缘干净与否的冰冻切片标本解冻重新制成石蜡切片HE染色，以石蜡切片的报告作为参照点算出冰冻切片特异性81%，敏感性仅为59%。Nosrati等[16]对277例MIS患者采用5mm切缘的MMS，5年复发率为1.1%，中位随访8.6年复发率1.8%。而sMMS目前被认为是评价黑素细胞病变的金标准，它可使黑素细胞保留胞质空泡化而更易识别，但近年少有相关报道。Clayton等曾对106例以面部为主的MIS及LMM患者，采用至少3mm切缘的sMMS，平均随访22月，发现1例复发，复发率为0.9%。Bosbous等对59例以头面部为主的LM及LMM患者，采用至少10mm切缘，平均随访27月，仅1例复发，复发率为1.7%。Shumaker等对29例眶周侵袭性MM及MIS患者行sMMS，平均切缘分别采用9.8mm及7.3mm，平均随访94个月，总复发率17.2%，原发性MM复发率5%，先前不完全切除者44.4%，5年和10年局部复发率分别为4%和21%。而对56例头面部LM患者采用平均切缘6.7mm，随访4.4年复发率可达12%[17]。上述研究表明尽管采用sMMS，但复发率仍较高，可能与MM的强侵袭性及样本量小等有关，还有待更多的大样本研究。
近年大量研究已证实，MMS联合免疫组化染色可显著提高MM的准确判读，其准确性与石蜡切片基本一致，且近年已开发出20min或更短的快速免疫染色方案，使其受到越来越多的关注。常见染色包括S-100、HMB-45、Mel-5、MART-1（即Melan-A）、MITF和SOX-10等，各有其优缺点[18]。因Melan-A染色敏感性高及组织学判读可靠，目前应用较广泛。有研究对62例MIS及LM患者采用MMS联合Melan-A染色，平均切缘6.7mm（原发性MM为6.45mm，复发性者9.00mm，所有直径>2.2cm病变需至少9mm的切缘），随访3～30月未见复发及相关死亡[19]。用同样方法对882例躯干及四肢MIS患者采用至少6mm切缘，随访5年也未见复发[20]。在队列更大的研究中，Valentin-Nogueras等采用MMS联合免疫组化染色，对1 419例MIS及侵袭性MM患者采用平均切缘7.2mm（原发性6.86mm，复发性9.57mm），平均随访3.73年复发率0.49%，5年Kaplan-Meier复发率为仅0.59±0.30[21]。上述研究表明，与WLE及单一使用MMS相比，MMS联合免疫组化染色方法复发率明显降低，具有良好的市场应用前景。
1.4 隆突性皮肤纤维肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）：DFSP是一种生长缓慢的少见软组织肉瘤，常局限于网状真皮及皮下组织，局部侵袭性强，可侵入肌肉甚至骨膜和骨，复发率高，以躯干四肢为主，手术切除是其主要方法，由于DFSP生长不对称，以触角或指状突起形式偏心生长侵入局部筋膜和肌肉，可在垂直和水平方向上延伸到可见肿瘤皮损边缘以外，这种非同心延伸特点，使无论手术切缘大小如何，圆形切除都不能保证其完全清除，故使用传统SE方法易致局部多次复发。Chang等对60例患者采用SE方法，平均切缘3.1cm，随访59个月局部复发率可达16.7%，30%局部复发患者发生在5年后。而Loghdey等采用MMS方法治疗76例DFSP患者，随访50个月复发率仅1.5%，其中80%病例采用≤2cm的手术切缘可完全清除，91%的病例≤3cm的切缘可完全清除，仅9%病例完全清除需要>3cm的切缘[22]，其复发率比SE方法显著下降，且避免了一再扩大手术创面。但也有研究认为组织冰冻切片对小的残留肿瘤与正常真皮之间及肿瘤细胞与脂肪小叶内正常小血管之间有时难以区分，这可能是MMS术后局部仍会复发的原因。而石蜡切片比冰冻切片更容易识别DFSP标本上极细微的肿瘤链，使sMMS对DFSP的治愈率明显提高，有研究对35例患者采用中位手术切缘17mm的sMMS，随访46个月未见复发[23]。近期另外一项研究中，对20例头颈部患者采用平均手术切缘（12.75±2.55）mm，平均随访（38±25）个月，也未见有局部复发、转移或肉瘤转化[24]。上述研究表明，sMMS治疗DFSP优于SE方法及MMS，但其缺点是，因sMMS是在局麻下进行，不太适合瘤体大的DFSP患者，对瘤体较大或者纤维肉瘤型，大多认为需全麻下行扩大切除术。
1.5 皮肤附属器肿瘤
1.5.1 Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）：MCC是一种罕见的侵袭性皮肤神经内分泌癌，易区域转移，预后差，主要呈垂直生长能延伸至肌肉，早期手术仍是首选，但使用传统SE，大部分深部边缘不能一次切尽，易导致局部再次复发，对一项47例患者采用SE方法，平均切缘（2.1±3.4）mm，平均随访29.6个月，局部和区域复发率分别为12.0%和24.1%，远处转移率25.9%[25]。O'connor等对41例患者采用SE平均随访60个月，局部复发率31.7%，区域转移率达48.8%。提示采用SE方法其复发率、区域及远处转移率均较高，故足量手术深度至关重要，而MMS可100%的评估外周和深部边缘，治疗MCC似乎更有优势，O'connor等对12例行MMS的患者平均随访36个月，仅1例（8.3%）局部复发，4例（33.3%）区域性转移。Kline等对22例患者在MMS术后平均随访37.5个月，也仅1例（5%）局部复发，3例（14%）发生区域性转移，未见远处转移或死亡[26]。MCC是一种在冰冻切片上很容易清晰显示的肿瘤，Kline等对以上22例行MMS的MCC患者在确认冰冻切片上边缘完全切净后，又使用石蜡切片进行检测以进一步保证切缘为阴性，结果显示两者完全一致[26]。提示MMS与sMMS在降低MCC患者局部复发率及区域转移率方面可能无明显差异，但由于MCC研究病例数较少，目前尚无sMMS治疗的相关报道。
1.5.2 皮脂腺癌（Sebaceous cell carcinoma，SC）：SC是一种罕见的皮脂腺侵袭性恶性肿瘤，好发于眶周和头颈部，恶性程度高，早期手术很重要，部分病例可出现多中心病灶及非连续性传播，导致传统术后易在该区域频繁复发，曾有报道采用3～5mm切缘的WLE，其复发率约4%～28%[27]。而MMS凸显优势，对35例眶周及眼外SC患者中位随访12个月，治疗后第71个月仅发现1例复发（2.8%）[28]。另有研究对21行例MMS眼外患者平均随访43个月，未见复发[29]。但最新研究表明，与传统WLE相比，MMS不能改善SC患者远期转移率及死亡率，Zhou等对115名行MMS和245名行WLE的眼周SC患者进行一项多中心队列研究，中位随访60个月，两者局部复发率分别为15.7%、39.6%，转移率为7.8%、15.5%，而死亡率5.2%、8.6%，通过Cox回归分析得出，在控制局部复发时MMS比WLE更有利，但转移率和死亡率两者相当[30]。与此同时，Phan等对67例行MMS与114例行WLE的眼睑SC患者也进行直接比较，两组的5年及10年Kaplan-Meier生存率分别为（75.6%，70.3%）、（69.2%，46.9%），肿瘤特异生存率和总生存率无显着性差异[31]。SC是一种非囊性皮肤恶性肿瘤，在结膜或表皮区域内可呈页面传播，在冷冻切片上很难准确评估，并可能超出肿瘤临床边界。而While等认为石蜡切片可识别这些区域，显示不同分化程度和异型性皮脂腺细胞，更好解释切缘，提高判读的准确度，但目前尚无sMMS治疗SC相关报道。
1.6 乳房外Paget's病（Extramammary paget's disease，EMPD）：EMPD是一种少见起源大汗腺的上皮内腺癌，常发生于阴囊、阴茎、会阴、肛周和耻骨区等大汗腺分布丰富区域，因临床表现与慢性湿疹相似，极易误诊。与原位EMPD相比，侵袭性EMPD因多灶性病变可扩展到可见临床皮损边缘外，很难确定手术边缘，故传统WLE术后复发率很高，Perez等对65例肛周患者WLE术后随访5.3年，24例非侵袭性EMPD复发率29%，41例侵袭性者达56%。Nitecki 等研究中也得出类似结果，对44例外阴部患者WLE术后随访3.8年，其复发率高达56.8%[32]。而MMS可降低其复发率，对81例患者随访27.5个月，复发率12.2%[33]。Lee等在一项多中心临床试验中随访35.1个月，WLE复发率33.3%，而MMS仅12.5%。虽然MMS较WLE复发率有所下降，但仍然较高，可能是冰冻切片识别Paget细胞仍有一定困难，有报道其假阴性可达10.4%～13.2%[34]，近期又报道其阳性边缘约3.4%[35]。而Barlow等曾报道石蜡切片可使阴性切缘达到100%，故可考虑将sMMS作为EMPD的首选方法，尤其是肛周Paget's病，应最大限度控制局部复发、尽量减少手术次数，以保持括约肌功能提高患者的生活质量，但目前为止仅有某些案例报道提及此技术[36]。
2? 展望
雖然MMS可在1～2h内迅速获取切缘结果，肿瘤切除及修复可在当日完成，但对处理较大病灶和组织切片所涉及的时间和劳力量在技术上可能具有挑战性，且其标本结构保存较差，组织学判读也尚欠精准。而sMMS联合石蜡切片被认为是组织学诊断的金标准，它不需太多技术人员及设备要求，在大部分地区可以实现，虽修复创面会延迟，但并不影响美容效果。且发展至今，“快速蜡块制片”技术已得到迅速发展，为推广sMMS应用于皮肤恶性肿瘤治疗提供了技术保障。综上所述，sMMS对各种皮肤恶性肿瘤治疗可提供更好的临床疗效，值得在今后的临床治疗中给予足够重视并推广使用，但尚需更多大样本研究。
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[收稿日期]2019-01-14
本文引用格式：羅燕群，万学峰.慢Mohs显微描记手术在皮肤恶性肿瘤中的应用进展[J].中国美容医学，2019，28（8）：169-173.
