氧化苦参碱调节免疫平衡的作用及其对类风湿性关节炎患者炎症水平的影响
黎威 张邵宁
[摘要]目的 探討氧化苦参碱调节免疫平衡的作用及其对类风湿性关节炎患者炎症水平的影响。方法 选取2017年1月1日～2018年12月1日我院收治的136例类风湿性关节炎患者作为研究对象，根据随机数字表法分为试验组（68例）与对照组（68例），其中试验组患者采取氧化苦参碱口服治疗，对照组采取同剂量的安慰剂治疗。比较两组患者治疗前后的免疫功能水平[免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M （IgM）、免疫球蛋白A （IgA）、CD4/CD8]、炎性反应因子水平[白介素-6 （IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）]以及治疗后两组患者的晨僵持续时间、关节压痛评分（VAS评分）、生活能力评分（Barthel评分）。结果 两组患者治疗前的IL-6、TNF-α、CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗前的IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者治疗后的晨僵持续时间短于对照组，关节VAS评分低于对照组，Barthel评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 在类风湿性关节炎患者的治疗中，采取氧化苦参碱治疗，可明显改善患者的免疫功能，降低患者炎症因子水平，缩短晨僵持续时间，降低关节压痛水平，改善患者的生活能力评分，效果理想。
[关键词]氧化苦参碱;调节免疫平衡;类风湿性关节炎;炎症水平
[中图分类号] R593.22? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2019）8（c）-0018-04
[Abstract] Objective To investigate the effects of Oxymatrine on immune balance and inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Methods A total of 136 patients with rheumatoid arthritis treated in our hospital from January 1， 2017 to December 1， 2018 were selected as the research objects. They were divided into experimental group （68 cases） and control group （68 cases） by random number table method. The experimental group was treated with Oxymatrine orally， while the control group was treated with the same dose of placebo. The levels of immune function （immunoglobulin G [IgG]， immunoglobulin M [IgM]， immunoglobulin A [IgA]， CD4/CD8）， inflammatory reaction factors （interleukin 6 [IL-6]， tumor necrosis factor-α [TNF-α]， C-reactive protein [CRP]） before and after treatment were compared between the two groups. The duration of morning stiffness and joint tenderness scores （VAS scores）， Barthel scores of the two groups were observed after treatment. Results There were no significant differences in the levels of IL-6， TNF-α and CRP between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， TNF-α and CRP in the two groups after treatment were lower than those before treatment， and the levels of IL-6， TNF-α and CRP in the experimental group were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of IgG， IgM， IgA and CD4/CD8 between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IgG， IgM， IgA， CD4/CD8 in the two groups after treatment were higher than those before treatment ， and the levels of IgG， IgM， IgA， CD4/CD8 in experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. The duration of morning stiffness in the experimental group was shorter than that in the control group， the VAS score of the joint was lower than that in the control group， and the Barthel score was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the treatment of rheumatoid arthritis patients， Oxymatrine treatment can significantly improve the immune function of patients to achieve balance， reduce the level of inflammatory factors， shorten the duration of morning stiffness， reduce the level of joint tenderness， and improve the life ability score of patients， the effect is ideal.
[Key words] Oxymatrine; Regulation of immune balance; Rheumatoid arthritis; Inflammation level
自身免疫性疾病类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA），以多关节、对称性关节滑膜炎症为主要临床表现，目前其发病机制尚未明确，多考虑与感染、遗传及激素水平等综合因素有着密切的相关性[1-2]。特点为慢性、持久性和反复性炎症，造成关节畸形、功能丧失，直接影响患者的生活能力[3]。T细胞（T lymphocyte）、血管内皮细胞、单核巨噬细胞等分泌的白介素-6（IL-6），血清IL-6水平均会因为多种感染性疾病而升高[4]。而C反应蛋白（CRP）作为非特异性急性时相蛋白，一旦机体受损、发生炎症反应时，会迅速升高血清中的IL-6浓度[5]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是肿瘤患者检测的可靠指标之一，三项联合检测可综合反映人体的炎症反应水平[6]。具有细胞免疫和免疫调节等功能的细胞为T淋巴细胞，目前研究表明，CD4+ T细胞在RA发病中起着至关重要的作用[7]。中药氧化苦参碱（Oxymatrine，OMT）是一种喹嗪啶类的生物碱，主要来源于苦参、山豆根、苦豆子等豆科类植物，结构上与苦参碱（Matrine，Mat）非常相近，其分子式为C15H24N2O2，分子量264.36[8]。OMT在抗乙型肝炎病毒中的作用明显，对RA的预防和治疗亦有较为明显的效果。本研究选取我院收治的136例RA患者作为研究对象，旨在探讨OMT在调节免疫平衡的作用及其对RA患者炎症水平的影响，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2017年1月1日～2018年12月1日我院收治的136例RA患者作为研究对象，根据随机数字表法分为试验组与对照组，每组各68例。试验组中，男28例（41.18%），女40例（58.82%）;上肢关节疼痛51例（75%），下肢关节疼痛17例（25%）;受累关节6～22个，平均（10.6±1.1）个;病程6.2～19.7周，平均（10.6±1.1）周;年龄31～75岁，平均（50.6±5.1）岁;晨僵时间27.6～62.1 min，平均（40.5±4.1）min。对照组中，男29例（42.65%），女39例（57.35%）;上肢关节疼痛52例（76.47%），下肢关节疼痛16例（23.53%）;受累关节8～22个，平均（10.9±1.2）个;病程6.0～20.8周，平均（11.2±1.2）周;年龄32～75岁，平均（52.1±5.2）岁;晨僵时间26.1～63.2 min，平均（40.8±4.0）min。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄20～75岁;②首次接受类似治疗;③临床资料完整;④依从性较高[9]。排除标准：①激素类药物服用史;②长期服用精神类药物;③对治疗药物过敏;④身体不耐受;⑤认知与沟通障碍[10]。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。
1.2方法
两组患者均给予基础治疗，具体如下。①一般治疗：急性期，应减少活动，卧床休息。慢性恢复期适当关节功能锻炼、理疗以防止肌肉萎缩，尽可能保持关节功能。②药物治疗：吲哚美辛肠溶片（广东华南药业集团有限公司，生产批号20176258，规格：25 mg×100片）75 mg/d，分3次服用，每周剂量为7.5～20 mg。试验組在此基础上给予OMT（上海博湖生物科技有限公司，生产批号2017010121）餐后口服，25 mg/次，2次/d。对照组给予安慰剂餐后口服，25 mg/次，2次/d。两组均连续服药6个月。
1.3观察指标及评价标准
①抽取两组患者治疗前后的空腹静脉血5 ml，置于离心机内以3000 r/min离心5 min，备用。以SOP文件中所要求的严格标准操作程序，检测炎症反应指标（IL-6、TNF-α、CRP）与免疫指标（IgG、IgM、IgA、CD4/CD8）[11]。其中酶联免疫吸附法检测IL-6、TNF-α，由南京博尔迪生物科技有限公司提供美国ADL公司所生产的IL-6试剂盒，由博士德生物制品公司提供TNF-α试剂;检测CRP使用免疫比浊发，型号为Olympus AU 2700的全自动生化仪以及相应的配套试剂。IgG、IgM、IgA采用酶联免疫法测定，CD4、CD8采用流式细胞计数仪测定，并计算CD4/CD8数值。②记录患者治疗后的晨僵持续时间。③比较两组患者的关节压痛评分（VAS评分）：分值为0～10分，以患者的主观感受为主，分数越高表示疼痛越强。④比较两组患者的生活能力评分（Barthel评分）：分值为0～100分，分数越高表示独立性越强。
1.4统计学方法
采用统计学软件SPSS 17.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前后炎症反应指标水平的比较
两组患者治疗前的IL-6、TNF-α、CRP比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的IL-6、TNF-α、CRP均低于治疗前，且试验组患者的IL-6、TNF-α、CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
2.2两组患者治疗前后免疫反应指标水平的比较
治疗前两组患者的IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组患者的IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平均高于治疗前，且试验组患者的IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
2.3两组患者治疗后晨僵持续时间、关节VAS评分及Barthel评分的比较
试验组患者治疗后的晨僵持续时间短于对照组，关节VAS评分低于对照组，Barthel评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）（表3）。
3讨论
以滑膜炎症为主的慢性、进行性的自身免疫疾病RA，目前RA的致病机制尚未明确，可能与多种因素协同作用有关[12]。研究显示，CD4+ T细胞的紊乱在RA的炎症发展和免疫反应中发挥着对机体的至关重要的作用，细胞失衡是亚群紊乱的原因之一[13]。T细胞在免疫性肾脏疾病、免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病的发生和发展中，都具有重要意义，对相关疾病预防、诊断和治疗有着深远影响，它的持续性表达是维持细胞在炎症正向调节中的关键因素。IL-6是由T细胞等分泌，在内分泌、造血、呼吸、循环、免疫等各个系统中发挥作用，随着多种感染性疾病而升高。CRP是非特异性急性时相蛋白，在正常人群中含量极低，发生炎症反应时会迅速升高IL-6在血清中的浓度，且目前临床上将CRP水平作为是否存在感染的敏感的指标。单一指标检测可能无法发挥监测作用，因此本研究联合应用上述检测指标来综合反映人体炎症反应水平。OMT主要从苦参或越南槐中提取，属于喹诺里西啶类生物碱，具有四环喹嗪啶类结构，可发挥抗炎、抗氧化应激、抑菌除菌、抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤、消炎、抗增殖等免疫调节作用，参与细胞凋亡级联反应、抗组织纤维化、抑制癌基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡作用等，具有多方面的药理活性和临床应用，结构上与Mat很相近，但毒性低很多。虽在口服进入机体内后，其中的有一部分OMT会转化成Mat，但副作用不明显[14-15]。OMT在自身免疫性疾病RA中，可以明显减轻滑膜细胞增生，减轻炎症病情和减缓关节破坏。石飞等[16]的研究选取活动期RA患者为研究对象，给药6个月后OMT组患者红细胞沉降率（ESR）、CRP水平和DSA 28评分、外周血中调节性T细胞比例、TNF-α、白介素-17A（IL-17A）水平改善情况均优于安慰剂组。本研究中两组患者治疗后的炎症反应指标IL-6、TNF-α、CRP均有所下降，且试验组患者机体内的IL-6、TNF-α、CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者机体内的免疫反应指标IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平均有所上升，且试验组患者机体内的免疫反应指标IgG、IgM、IgA、CD4/CD8水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者经治疗后的晨僵持续时间短于对照组，关节VAS评分明显低于对照组，而Barthel评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，在RA患者的治疗中，采取OMT治疗，可明显改善患者的免疫功能，降低患者的炎症因子水平，缩短晨僵持续时间，降低关节压痛水平，改善患者的生活能力评分，效果理想。
[参考文献]
[1]李振坚.断藤益母汤对比常规用药对类风湿关节炎患者血沉、C-反应蛋白及类风湿因子影响的研究[J].四川中医，2017，35（5）：131.
[2]王鲜桃，杜肖彦.高频超声在早期诊断类风湿性关节炎手部关节病变中的应[J].内蒙古医科大学学报，2018，40（2）：172—174.
[3]黄芸芸，刘丹，刘颖颖，等.中药秦息痛联合西药治疗类风湿关节炎的护理慢病管理调查[J].中国地方病防治杂志，2016，31（8）：916-917.
[4]刘静，罗维林.苦豆子生物碱现代药学研究进展[J].海峡药学，2014，26（9）：1-4.
[5]刘丹，李贵安，张俊丽，等.秦息痛片治疗类风湿关节炎的研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（96）：37-38.
[6]李红刚，晏淑梅，杜东红，等.正清风痛宁注射液的不良反应及增效减毒的研究进展[J].中国药学杂志，2017，52（2）：96-99.
[7]迟作华，刘振，肖平.Tregs及IL-6、IL-10、TNF在急性分泌性中耳炎患者中的变化及意义[J].实用医学杂志，2016， 32（2）：255-257.
[8]姜姝姝，高梓珊，甘君学，等.Th17-STAT3正反馈通路在类风湿性关节炎促炎机制中的研究进展[J].辽宁中医杂志，2015，42（4）：897-901.
[9]潘丽丽，王天，王绿娅.类风湿关节炎患者血脂紊乱特点及与疾病活动的关系[J].中国动脉硬化杂志，2016，24（1）：54-58.
[10]张群燕，赵智明，姚茹冰，等.青藤碱抑制类风湿关节炎滑膜细胞增殖与诱导凋亡的研究[J].中华中医药学刊，2017，25（1）：53-55.
[11]Henriques A，Gomes V，Duarte C，et al.Distribution and functional plasticity of peripheral blood Th（c）17 and Th（c）1 in rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2013，33（8）：2093-2099.
[12]Kim Y，Lee S，Lim J，et al.Hopf bifurcation in a model of TGF-β in regulation of the Th17 phenotype [J].AIMS，2016，21（10）：3575-3602.
[13]吴锦萍.温针灸配合中药熏蒸治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的临床疗效分析[J].医药前沿，2017，7（18）：40-41.
[14]孟宇航.董氏奇穴加艾灸治疗类风湿关节炎临床观察[J].风湿病与关节炎，2017，6（12）：27-29，37.
[15]潘东梅，王强，蔡叙东，等.断藤益母汤抑制P13K/AKT通路诱导类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞凋亡[J].中华中医药杂志，2018，33（5）：2051.
[16]石飛，李尚权，石慧琴.氧化苦参碱调节类风湿关节炎的免疫平衡及其对患者炎症水平的影响[J].海南医学，2018， 29（21）：2997-3000.
（收稿日期：2019-06-18? 本文编辑：闫? 佩）
