超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮临床疗效分析
何淑娟 夏君 胡光蕾
[摘要]目的：采取自身对照研究，评价局部外用30%超分子水杨酸联合米诺环素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮疗效及耐受性，同时观察其对皮肤屏障功能的影响。方法：选择30例诊断为丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，随机选取半侧面部作为实验侧（E-side），在口服米诺环素（50mg，1次/d）基础上，外用30%超分子水杨酸治疗，间隔1周治疗1次，共计4次，并联合使用保湿剂（2次/d）;另一侧作为对照侧（C-side），单用保湿剂（2次/d）。分别于每次治疗前及治疗后1周由同一医师对面部两侧分别进行综合评分，包括红斑评分及丘疹脓疱评分。使用无创皮肤检测仪分别测定面部两侧皮肤含水量、红斑指数、经皮水分丢失量;使用VISIA皮肤检测仪对面部两侧分别进行红斑测定;每次治疗前采集患者正侧面部照片，并记录用药期间不良反应。结果：共纳入患者30例，其中21例完成了试验，实验侧整体疗效优于对照侧，与对照侧比较，能更早地改善丘疹脓疱及红斑。4周治疗结束后实验侧丘疹脓疱评分、VISIA红斑分值、红斑指数及TEWL改善均优于对照侧，差异有统计学意义（P<0.05）。两侧治疗4周后，角质层含水量均有所上升，但较治疗前无统计学意义（P>0.05）。不良反应主要表现为外用药时一过性刺痛、发红、用药期间皮肤干燥、轻至中度脱屑，经冷敷、加强保湿处理后，不良反应均可消失。结论：30%超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮，能够最大程度地减轻患者慢性炎症反应，有助于丘疹脓疱及红斑的改善，同时在治疗早期阶段可促进皮肤屏障功能的修复，因此可成为临床上治疗玫瑰痤疮的新选择。
[关键词]玫瑰痤疮;米诺环素;水杨酸;皮膚屏障功能;红斑
[中图分类号]R758.73+3 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2019）07-0014-05
Clinical Efficacy of Supramolecular Salicylic Acid Combined with Minocycline in the Treatment of Rosacea
HE Shu-juan，XIA Jun，HU Guang-lei，HU Die，ZENG Wei-hui
（Department of Dermatology，the Second affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xi`an 710000，Shaanxi，China）
Abstract： Objectives ?The trail was designed as a split-face study to evaluate the efficacy and skin tolerance of combined application of 30% salicylic acid and minocycline for papulopustular rosacea. The effect of 30% salicylic acid on skin barrier function of patients with rosacea was also evaluated. Methods ?Thirty patients diagnosed as papulopustular rosacea were enrolled to this study. All the patients were instructed to take oral minocycline 50mg per day， combined with the medical moisturizing cream， twice per day. 30% salicylic acid was applied to the randomly allocated half-side of face（E-side）for four times at 1 week interval. The other side was noted as C-side. Clinical evaluation， along with the red value taken by VISIA complexion analysis system， the score of skin moisture， erythema index and transdermal water loss（TEWL）taken by Skin non-invasive detector were obtained at baseline and one week after each salicylic acid treatment. Side effects during the treatment were also recorded. Results ?21 of the 30 subjects had completed this study. The overall curative effect on salicylic acid （SA） treatment side （E-side） is superior to control side （C-side）. Remarkable differences of the score of papules and pustules，VISIA red value， erythema index， and TEWL were observed by the end of the therapy between E-side and C-side （P<0.05）. The score of papules and VISIA red value decreased significantly on E-side at 2nd week while at 4th week on C-side （P>0.05）. All the side effects were mild and transient. Conclusion ?This study investigated that 50mg minocycline per day combined with 30% salicylic acid can minimize inflammation in rosacea patients and help facilitate the reduction of ?erythema， papules and pustules. Four-time weekly treatment with 30% salicylic acid can also improve skin barrier at early course of treatment. So salicylic acid could be a new choice for rosacea treatment.
Key words： rosacea; minocycline; salicylic acid; skin barrier function; erythema
玫瑰痤疮是一种慢性皮肤炎症性疾病，根据美国玫瑰痤疮专家协会（NRSEC）制定的分类标准分为红斑型、丘疹脓疱型、鼻赘型、眼型四种亚型[1]。临床表现以暂时性或持久性红斑、炎性丘疹脓疱、毛细血管扩张最为多见，其病程长，容易复发，且发病机制尚不明确，目前主要认为有局部免疫系统功能紊乱、微生物感染、紫外线辐射、皮肤屏障功能破坏、神经性失调等几种机制[2]。针对不同可能的发病机制，其治疗方法也十分繁多，被FDA认证的有局部外用磺胺醋酰钠、甲硝唑、壬二酸及α受体激动剂及口服四环素类抗生素，此外，近年来局部外用钙调磷酸酶抑制剂、伊维菌素、维甲酸类制剂及口服β受体拮抗剂、异维A酸等也被证实有一定的疗效[3]，但均易复发，且存在不同程度的不良反应。本研究旨在探讨在传统治疗药物米诺环素的基础上加用30%新型超分子水杨酸对丘疹脓疱型玫瑰痤疮的疗效、安全性及对皮肤屏障功能的影响。
1 ?资料和方法
1.1 一般资料：入选30例确诊为面部玫瑰痤疮丘疹脓疱型患者，自愿参加本实验并签署知情同意书。其中男3例，女27例，年龄20～59岁，平均（37.24±10.92）岁，病程3个月～13年，平均（26.86±35.93）个月。
1.2 纳入及排除标准：纳入标准：根据NRSEC制定的标准诊断为红斑毛细血管扩张期、丘疹脓疱期玫瑰痤疮者;同意进行半侧脸对照试验者，年龄18～60岁;患者本人已签署知情同意书。
排除标准：对研究制剂任何成分过敏者;妊娠或哺乳期妇女;口服避孕药者;面部过敏性皮炎及其他急性炎症者;年龄<18岁或>60岁者;有精神因素、吸烟、酗酒者;高温或极端环境作业者;依从性差不能及时复诊者。
1.3 治疗方法：①患者给予口服米诺环素50mg，1次/d;外用医学保湿剂，早晚各1次;②每隔1周到门诊进行药物治疗：于门诊自行清洁面部，安静休息15min，随机选取半侧面部作为实验侧，另一侧为对照侧，于实验侧外用30%超分子水杨酸。挤出适量凝胶，均匀涂于面部皮损处（避开眼周及唇周等敏感部位），轻柔划圈按摩，停留5min后，观察皮损处是否出现白霜反应，如出现白霜反应，用清水冲洗实验侧，若未出现白霜反应，使用保湿喷雾湿润皮肤表面后，继续划圈按摩以促进药物吸收，重复上述步骤2～3次，直至皮损处出现白霜反应，用清水冲洗干净后给予冰袋间断冷敷0.5h;③治疗期间停用一切化妆品及其他含有乙醇制剂、香料、色素等成分的护肤品，严格使用医用保湿剂;疗程共计4周。
1.4 观察指标：①医师主观评分：在每次治疗前由同一医师根据皮损情况（红斑、丘疹、脓疱）对面部两侧分别进行评分;②VISIA皮肤检测仪测定面部两侧红斑分值;③无创皮肤检测仪（Cortex，Dermalab）测定面部两侧皮肤含水量（各取面部对称部位固定8个点测量后取平均值）与红斑指数（各取面部对称部位固定5个点测量后取平均值），经皮水分丢失量（TEWL，各取面部对称部位固定4个点测量后取平均值）。
1.5 疗效判定标准：总积分下降指数=（治疗前-治疗后）总积分/治疗前总积分×100%。治愈：总积分下降指数>90%;显效：总积分下降指数为51%～89%;好转：总积分下降指数为20%～50%;无效：总积分下降指数<20%。治愈加有效率以治愈加显效计。医师主觀评分标准见表1。
2 ?结果
2.1 患者基本情况：共纳入30例患者，其中21例（女性19例、男性2例）完成了为期4周的试验，其余9例中有4例因不能按时就诊，有2例因外用水杨酸后出现原有红斑加重而拒绝半侧脸治疗、另外3例不明原因失访而退出试验。实验侧为左侧面部者9例，右侧面部12例。
2.2 治疗效果：实验侧整体疗效优于对照侧，差异无统计学意义，患者面部两侧疗效对比见表2。
2.3 面部两侧丘疹脓疱及红斑评分比较：实验侧治疗1周后丘疹脓疱评分和红斑评分显著下降;对照侧治疗1周后出现红斑评分显著下降，治疗2周后丘疹脓疱评分出现显著下降，说明实验侧较对照侧在改善丘疹脓疱方面起效更快。4周治疗结束后实验侧丘疹脓疱评分低于对照侧，差异有统计学意义（Z=-2.646，P<0.05），两侧红斑评分无明显差异。见表3。全面部及两侧面部治疗前及每次治疗后效果对比见图1。
2.4 两侧红斑绝对分值、红斑指数及TEWL比较：红斑症状评估采用VISIA皮肤图像检测的红斑绝对分值和无创皮肤检测仪的红斑指数两个指标，实验侧在治疗1周后VISIA红斑分值、红斑指数及TEWL出现显著下降，对照侧在治疗1周后TEWL显著下降，2周后出现红斑分值显著下降。4周治疗结束后实验侧VISIA红斑分值及红斑指数均低于对照侧（Z=-2.138，P<0.05;Z=-3.876，P<0.01），说明实验侧在改善红斑方面优于对照侧。同时，实验侧TEWL低于对照侧（Z=-2.624，P<0.01），说明水杨酸治疗有助于恢复皮肤屏障功能。见表4。
2.5 皮肤含水量比较：皮肤含水量评估采用了无创皮肤检测仪测定角质层含水量，在治疗第4周结束后，实验侧含水量为232.1±48.9，对照侧含水量为243.0±47.5，较治疗前无显著性差异，两侧比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.6 不良反应：用药期间，有1例患者口服米诺环素后出现轻微头晕症状，经休息后缓解，所有患者在使用水杨酸过程中均有短暂刺痛感，持续约2min后可自行消失;6例患者用药期间皮肤干燥，2例患者外用药后出现皮肤脱屑，嘱加强外用医学保湿剂后，症状可即刻缓解;2例患者出现外用药后即刻局部红斑加重，嘱清洗药物后加强间断冷敷与保湿，症状可于24h内完全缓解。在后续治疗中减少按摩次数，缩短药物在皮肤的停留时间后，不良反应未再出现。
3 ?讨论
玫瑰痤疮为一种慢性损容性皮肤病，其中红斑型和丘疹脓疱型最为常见，临床表现为经常出现的一过性发红或局限于面中部的持久性红斑，以及红斑基础上的炎性丘疹和脓疱。目前研究表明皮肤局部免疫功能失调、血管功能紊乱、微生物感染及紫外线照射等各种可能的发病机制共同导致了玫瑰痤疮慢性炎症反应的发生，其组织病理学主要表现为表皮内非特异性炎性浸润[2，4-6]。另外，近年来发现皮肤屏障功能在玫瑰痤疮的发生、发展中起重要作用，皮肤屏障功能受损会导致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎症反应，反过来进一步破坏皮肤屏障，使皮肤脂质减少，经皮肤水分丢失量（TEWL）增加，角质层含水量减少，pH值升高[7-9]，导致恶性循环，因此人们越来越重视皮肤屏障修复对于治疗玫瑰痤疮的关键作用。
低剂量即亚抗菌剂量的四环素类药物对于红斑期及丘疹脓疱期玫瑰痤疮有显著疗效，同时减少了不良反应[10]，米诺环素为半合成的第2代四环素类抗生素，其毒性小，安全性高，临床上常以100mg/d剂量用于治疗玫瑰痤疮，也有文献报道使用45mg/d剂量治疗玫瑰痤疮[11]。在临床观察中，50mg/d米诺环素对于治疗玫瑰痤疮同样具有较好的疗效，并且不良反应发生率更低。因此，本试验采用50mg/d的米诺环素来观察其对丘疹脓疱期玫瑰痤疮的疗效。
水杨酸即邻羟基苯甲酸，是一种植物体内产生的简单酚类化合物，局部外用水杨酸制剂被用来治疗各种皮肤病。水杨酸具有脂溶性，能深入毛囊皮脂腺溶解脂质，通过破坏细胞间连接达到角质剥脱作用。有研究显示，30%的水杨酸在剥脱角质层细胞后24h内，表皮基底细胞处于S期的细胞数量明显增多，角质层在48h内逐渐增厚，并未发现其他退行性或炎性改变[12]。在另一项小鼠试验中发现，30%水杨酸在移除包含有不成熟角质套膜（CEs）的角质层同时会刺激表皮基底层成熟、稳固的CEs重建，使角化过程正常化，因此30%水杨酸可以帮助建立健康的角质层，修复受损的皮肤屏障[13]。同时水杨酸的局部抗炎症作用，相等于保泰松或消炎痛的63%～66%，阿司匹林的77%左右，氢化可的松的82%左右，可以减轻慢性炎症反应[14]。水杨酸还具有广谱抗细菌和真菌作用[15]，水杨酸具有吸光性能，其分子结构中的芳香苯环可以将紫外线转化为更长的波长后以热量形式散发[16]，从而减少紫外线对皮肤的损害。综上所述，水杨酸治疗玫瑰痤疮是一种安全、有效的手段，传统的水杨酸制剂以乙醇等溶剂制备，在使用时加重对受损皮肤的刺激，而超分子水杨酸采用创新性的水凝胶技术，不添加任何有机溶剂，将水杨酸以超分子形式溶解于水中，涂布于皮肤后，缓慢释放有效成分，在清洗之后仍持续作用于表皮，提高了生物利用度，同时安全性更高，减少了乙醇等有机溶剂对皮肤屏障功能的破坏[17-18]。
本研究采用医师主观评分、VISIA图像采集及无创皮肤检测来评估治疗疗效，美国VISIA皮肤检测仪是一种皮肤图像分析系统，利用白光、紫外光、横截面偏振光对患者不同皮肤特征进行定量分析。其中，红斑绝对分值与红斑的严重程度成正相关[19]，无创皮肤检测仪用来检测皮肤红斑指数、经皮水分丢失（TEWL）及角质层含水量，其中红斑指数反应皮肤血红素含量，TEWL反应水分散失的情况，其分值与屏障功能受损的严重程度成正相关[20-21]。
本研究中实验侧显效例数大于对照侧，整体疗效优于对照侧，但差异无统计学意义，考虑为样本量较少及两侧治愈例数均只有1例所致。与对照侧相比，试验侧面部丘疹脓疱以及红斑的改善起效更快、效果更明显，这得益于水杨酸的局部抗炎作用。虽然治疗结束后两侧红斑評分无明显差异，但VISIA及无创皮肤检测仪检测的红斑相关指标均有显著差异，因此有理由相信水杨酸的应用对于远期疗效有益，并有助于减少红斑复发，同时，单用米诺环素联合保湿剂可以降低TEWL，改善皮肤屏障功能，而联合外用水杨酸可以加速皮肤屏障的修复。治疗后面部两侧角质层含水量上升，可能与实验期间患者加强保湿有关，且角质层含水量易受环境温度与湿度、患者皮肤清洁状态等多种外界因素影响，暂不能定论该治疗对角质层含水量无影响的结论。由此可见，水杨酸的联合应用，可以最大程度地减轻玫瑰痤疮的慢性炎症反应，在治疗早期即可减少面部丘疹脓疱数量，减轻面部红斑，同时通过剥脱脆弱、不成熟的角质套膜，促进成熟健康角质套膜的构建，在治疗早期阶段促进皮肤屏障功能的修复，阻挡各种有害刺激因素的侵入，提高疗效。用药期间出现的不良反应均为短暂的、一过性的轻微反应，患者均耐受良好。
综上所述，口服米诺环素（50mg/d）联合外用30%超分子水杨酸治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮疗效确切，耐受性良好，优于单用米诺环素治疗，可以成为临床上综合治疗玫瑰痤疮的新选择。但由于本次研究纳入病例数较少，观察周期较短。因此，需要大样本量和较长观察周期进一步证实其远期疗效及安全性。
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[收稿日期]2018-12-11
本文引用格式：何淑娟，夏君，胡光蕾，等.超分子水杨酸联合米诺环素治疗玫瑰痤疮临床疗效分析[J].中国美容医学，2019，28（7）：14-18.
