中医药干预胰岛素抵抗机制研究进展

    白颖 暴雪丽 赵丹丹

    摘要 胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是2型糖尿病的重要病理特征，其发病机制复杂，包括肥胖、遗传等因素引起的多种激素水平紊乱，慢性轻度炎症反应，氧化应激和能量代谢障碍导致线粒体功能受损等，基本可分为受体前、受体和受体后3个环节。中药复方、中成药、单味中药或其有效成分、针灸等疗法都能在一定程度上改善IR，从细胞、分子水平展开的相关研究也越来越细致、深入。

    关键词 中医;胰岛素抵抗;2型糖尿病;发病机制;中药;中药复方;中成药;机制研究

    Abstract Insulin resistance（IR）is an important pathological feature of type 2 diabetes mellitus（T2MD）.Its complicated pathogenesis includes disorder of various kinds of hormones caused by factors such as obesity and inheritance，chronic low inflammatory reaction，and impaired mitochondrial function caused by oxidative stress，energy metabolic disturbance，which can be basically divided into three stages：pre-receptor，receptor and post-receptor stage.It has been proved that herbal compound prescriptions，patent medicine，single types of herb or its active component，and other therapies such as acupuncture can to some extent alleviate IR.Related research from cellular and molecular levels has also become more detailed and deeper.Starting with the pathogenesis of IR described in traditional Chinese medicine（TCM）and Western medicine，this paper reviews the mechanism research of TCM intervention of IR in recent years，and offers a reference for relative research in future.

    Keywords Traditional Chinese medicine; Insulin resistance; Type 2 Diabetes; Pathogenesis; Chinese medicine; Compound Chinese Medicine; Chinese patent medicine; Mechanism research

    中图分类号：R242;R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.026

    胰岛素作为人体内最重要的血糖调节激素，能够使葡萄糖进入肌肉、脂肪等组织细胞，促进葡萄糖在组织细胞的摄取和利用，促进脂肪、蛋白质、糖原等的合成。遗传、肥胖、高血糖或某些药物等因素的影响使得胰岛素的生物学效应下降或机体对胰岛素的反应性减弱，导致葡萄糖的摄取利用率降低，称为胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）。IR是2型糖尿病的重要发病环节，有报道称，超过70%的糖尿病患者存在IR，同时IR也是高血压、冠心病、代谢综合征、多囊卵巢综合征等其他多种疾病的共同病理基础[1]。因此，深入研究IR的發生机制及其防治具有非常重大的临床意义。

    越来越多的研究证实，无论是中药复方、中成药，还是单味中药及其有效成分，或者针灸等治疗都能有效改善IR，说明中医药对IR的防治具有独特优势。中医药治疗2型糖尿病能够有效降糖、减轻靶器官损害，就是通过改善IR实现的[2]。因此，近年来中医药对IR的干预成为研究热点，其中有关机制的研究见仁见智。现从IR的中西医病机入手，将中医药改善糖尿病IR的机制研究进行综述。

    1 西医发病机制

    IR的机制较为复杂，不仅受多种因素影响，而且从胰岛素合成、分泌到发挥生物效应的任一位点出现异常都可成为发病的启动环节。从病因来说，遗传、药物、肥胖、线粒体功能受损[3]、微量元素缺乏都是能够导致IR产生的启动因素[4]。根据发病环节不同可将其病理机制分为受体前、受体和受体后3个环节。受体前的IR主要包括基因突变导致合成结构异常的胰岛素分子、胰岛素降解速度过快或产生自身抗体、药物不良影响或自身胰岛素拮抗激素水平过高[5]。受体环节的IR则指胰岛素受体的结构、功能、数量等方面的异常，如受体的亲和力下降、受体合成减少、降解加快、转运出现障碍等[6]。若是胰岛素与受体结合后信号在胞内转导过程的异常，代谢通路中各种酶的结构或功能缺陷，以及葡萄糖转运系统的异常而导致的IR则属于受体后环节。虽然从发病环节分为三类，但通常来说，受体后环节的异常和信号传导障碍是最主要原因，与2型糖尿病最相关，也是目前多数研究的切入点[7]。受体前和受体环节异常导致的IR相对特殊，所占比例也相对较小，通常与1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）、成人隐匿性免疫性糖尿病（Latent Autoimmune Diabetes in Adult，LADA）、药物影响以及基因突变有关，此外也有部分IR是由多环节的异常共同导致。

    目前较为热门的中医药干预调控的信号通路包括如下几条。1）磷脂酰肌醇3/蛋白激酶B（Phosphoinositide-3-kinase/Protein Kinase B，PI3K/AKT）信号通路。PI3K/AKT信号通路在代谢中起至关重要的核心作用[8]。胰岛素与胰岛素受体（Insulin Receptor，IR）结合后，促使胰岛素受体底物（Insulin Receptor Substrate，IRS）磷酸化，激活PI3K，进而使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（Phosphoinositide（4，5）-triphosphate，PIP2）转化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（Phosphoinositide（3，4，5）-triphosphate，PIP3），激活AKT调节葡萄糖的转化和糖原的合成[9]。2）葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporters 4，GLUT4）信号通路：GLUT4负责葡萄糖的转运，经胰岛素刺激后从胞内转移到胞膜上，以异化扩散的方式完成细胞对葡萄糖的摄取。3）腺苷酸活化蛋白激酶[Adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated Protein Kinase，AMPK]通路：AMPK是调节机体能量代谢，维持糖脂平衡的重要激酶，能够被很多因素如激素、细胞压力等激活，增强外周组织对葡萄糖的敏感性，从而介导糖异生。4）IκB激酶β（Inhibitor Kappa B Kinaseβ，IKKβ）/核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B，NFκB）信号通路：该通路是糖尿病发病过程中的重要炎症反应通路。IKKβ可使IRS-1丝氨酸残基磷酸化，抑制正常状态下的酪氨酸磷酸化，导致胰岛素信号传递被阻断，骨骼肌葡萄糖摄取和糖原合成减少。通常认为肥胖诱发的IR多与炎性通路相关。过度堆积的脂肪组织中往往巨噬细胞增多，这些巨噬细胞可代谢产生或分泌许多饱和游离脂肪酸、细胞因子（如抵抗素）和炎症介质如IL-6、TNF-α[10]，引起氧化应激，使机体长期处于慢性、轻度的炎症反应状态。这一炎症反应不同于传统的炎症反应，被称为“代谢炎性”[11-12]，正是这种慢性轻度炎症反应使正常的胰岛素转导信号受阻，导致IR的出现[13]。除此之外，丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）信号通路、Toll样受体4（Toll-like Rreceptor 4，TLR4）/核因子κB信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信号通路等也与IR发生关系密切。

    2 中医病因病机

    IR属于现代医学术语，在中医学中并无对应记载，目前关于IR的中医机制探讨，历代医家多从脏腑和气血理论进行发挥，观点不同。有学者认为，目前糖尿病患者中肥胖者居多，饮食肥甘厚味，损伤脾胃，精微物质大量堆积，导致脾不散精，精微津液壅滞，聚而为痰，久而化瘀，形成IR[14]。也有学者认为肝气郁结是2型糖尿病发病的始动环节，气机的郁滞是诸多并发症发生的基础，此观点确与临床上部分患者的表现相符，尤其是伴焦虑抑郁状态者[15]。王家琳等[16]总结各家见解，提出2型糖尿病IR的病机实质在于脾肾亏虚，水湿痰浊内生，气虚无力行血，痰湿郁滞血脉，血壅生瘀，痰瘀互结而生毒。朱友文等[17]将IR中医病机归纳为脾气亏虚，痰湿内生，浊邪内存，痰浊、瘀血、气虚、阳虚等多因素混杂，病位在脾，亦与肝肾相关。

    辨证分型方面，徐江红等[18]对秦皇岛地区的糖尿病患者进行统计分析，认为2型糖尿病IR中医证型分布可归属于脾虚湿瘀、肝胃郁热、湿热内蕴、气阴两虚、脾肾阳虚、热盛津伤几个证型，其中脾虚湿瘀证IR指数最高，是IR最主要的证型。肖燕倩等[19]对186例糖尿病IR患者进行辨证分型，分析对比组间空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、空腹胰岛素（Fasting Insulin，Fins），计算胰岛素敏感指数（Insulin Sensitivity Index，ISI），结果发现湿热（痰浊）困脾和血瘀脉络2组患者ISI最低，IR最严重。张亚琼和邓德强[20]提出IR中医病机可归纳为脾虚湿盛、脾肾亏虚、痰湿瘀浊3型。IR的病机关键在脾虚，脾不散精，痰湿内生，痰瘀毒交结，是症结所在，临床以脾虚湿瘀证为主要证型，亦可见脾肾亏虚、肝郁脾虚等其他类型[21]。

    本研究在总结现代医学关于糖尿病的病因、发病机制、病理特点、临床表现和中医学对糖尿病的病因、发病、病机、证候、辨证等的基础上，结合中西医学关于糖尿病的理论和临床认识，提出以IR为关键病机的糖尿病的发生是由于不同因素作用于人体，导致肝脾肾3脏不同程度的病变的理论观点。临床上根据病因病机和证候的差异，辨清标本先后、分清轻重缓急来辨证治疗糖尿病，采取肝脾肾3脏同调论治，包括调脾为主调肝调肾为辅、调肝为主调脾调肾为辅或调肾为主调肝调脾为辅等不同的治法[22]。

    3 中医药干预IR机制研究

    近来有关中医药干预2型糖尿病IR的研究很多，大量临床试验已经证实中医药改善IR疗效确切，不良反应小，具有很好的优势。中药疗效及作用机制方面的实驗数量渐多，研究也愈来愈深入，炎症反应、氧化应激、代谢信号通路等研究方面均有不同发现。由于中药成分复杂性，其治疗效果往往是多靶点、多环节、多机制的综合作用。

    3.1 单味中药及有效成分

    目前研究已发现至少70种中药具有改善IR的作用，其中20余种在临床较为常用[23]，从有效成分来看，主要包括多糖类、皂苷类、黄酮类、生物碱等。实验证实，黄芩苷能够通过增加骨骼肌及肌细胞中GLUT4、PGC-la、pAKT、pAS160、pP38MAPK水平，调控AKT/AS160/GLUT4和P38MAPK/PGC-la/GLUT4信号通路，从而改善糖代谢和减轻IR[24]。匙羹藤总皂苷能够增强脂肪组织中脂联素的表达，激活PI3K/AKT/GLUT4、CAP/Crk Ⅱ/GLUT4信号传导通路，减轻IR[25]。黄连素则可下调TNF-α蛋白表达，抑制骨骼肌TLR4/IKKβ/核因子κB信号通路，增加胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化水平[26]。银杏叶及其有效成分银杏叶总黄酮可通过升高脂联素、降低瘦素、抑制TNF-α等炎症介质、激活GLUT4等多途径改善胰岛素信号的转导[27]。黄芪多糖小檗碱促进胰岛素分泌，同时通过下调miR-126-3p水平增加IRS1-mRNA及其蛋白表达，其改善IR的机制主要在于恢复胰岛素信号传导[28]。牡丹皮多糖则通过抗氧化应激、促进葡萄糖代谢信号传导改善IR，其作用的关键分子包括葡萄糖-6-磷酸酯酶（Glucose-6-phosphatase，G-6-pase），羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-Hydroxy-3-Methyl Glutaryl Coenzyme A Reductase，HMGR）和葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK）等[29]。本研究探索了姜黄素、人参皂苷、肉桂醛等多种中药有效成分的抗糖尿病机制，发现姜黄素能够降低糖尿病大鼠肝脏及肌肉组织蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase-1B，PTP1B）、IRS-1 mRNA的表达及蛋白表达[30];人参皂苷Rb1通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferators-activated Receptor γ，PPARγ）促进3T3-L1脂肪细胞褐变[31-32]，而肉桂醛也能通过诱导白色脂肪组织褐变减轻小鼠饮食性肥胖[33]，从而直接或间接地发挥改善糖尿病大鼠IR的作用。

    通过对文献的梳理，基本可以将单味中药治疗IR的机制概括为：修复胰岛B细胞功能，直接促进胰岛素的分泌;抑制胰岛素拮抗激素水平，增加葡萄糖的摄取;增强受体结合率，减轻炎症反应，调控胞糖脂代谢相关信号传导。

    3.2 中成藥或复方

    中药复方制剂成分复杂，因此其效果通常是多因素、多机制共同作用的结果，大体可以归纳为调节激素水平，增加胰岛素受体数量、提高亲和力，调控糖脂代谢、抗氧化应激、炎症反应等通路信号传导，以及对肠道菌群的影响。

    3.2.1 调节激素水平

    部分中药方剂可对胰岛素、瘦素、脂联素等与糖脂代谢密切相关的激素产生影响。如黄芪散（黄芪、葛根、桑白皮）能降低血中胰岛素和痩素水平，调节脂质代谢，改善胰岛素和瘦素的敏感性[34];柴胡疏肝散、祛胰抵方可上调肝脏脂联素、下调瘦素水平，同时促进脂肪酸的β氧化，减少脂质蓄积和肝糖原输出，从而增强胰岛素敏感性，改善IR[35-36]。

    3.2.2 增加胰岛素受体数量，提高亲和力

    从受体环节入手研究中药改善IR的实验相对较少，但仍有研究发现，加味桃核承气汤、复方葛根胶囊等能够增加靶组织胰岛素受体的数目，提高胰岛素受体生物活性，增加胰岛素的敏感性，证实中药复方可从受体环节干预IR[37-38]。

    3.2.3 胞内信号传导通路的调控

    胰岛素与受体结合后，信号进一步在胞内的转导，过程涉及多条通路、众多关键分子，是复杂而精密的信号网络。可以肯定的是，无论单药还是复方均不能用单一通路、单一分子靶点解释其机制，需从整体上认识。加减逍遥散可通过抑制糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor，GR）过度表达，促进IRS-1的生成来增加胰岛素敏感性[39]。白虎二地汤可通过上调PI3K、AKT表达来促进葡萄糖代谢过程，同时增加IRS-1数量并提高其活性，从而减轻骨骼肌的IR[40]。加味水陆二仙丹亦是通过IRS-1/PI3K途径对葡萄糖代谢进行调控，同时可上调GLUT4基因表达，增强细胞摄取葡萄糖的能力，最终达到改善IR的目的[41]。赵玉雪[42]进行了代综方（黄连、枳实等）干预骨骼肌IR的作用机制研究，发现其作用机制在于激活肝脏及骨骼肌组织AMPK、促进脂肪酸氧化，同时抑制肝脏Notch信号通路，促进骨骼肌GLUT4蛋白表达，可以看出，其疗效也是多通路共同作用的结果。津力达颗粒可减轻肝脏氧化应激，增强超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）等活性，同时抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）信号通路，增强胰岛素信号通路中AKT活性[43]。防己黄芪汤能够有效抑制单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP-1）、TNF-ɑ等炎症介质mRNA表达，通过炎性通路改善脂肪组织的IR[44]。通过蛋白质组学技术筛选葛根芩连汤的作用靶点，发现该方剂通过上调PI3K、IRS，下调载脂蛋白C-Ⅲ（APOC-Ⅲ）影响胰岛素信号传导[45]。降糖消渴颗粒则参与调控PI3K/AKT[46]、AMPK[47]通路的信号传导，同时可以抗氧化应激[48]，降低游离脂肪酸水平、参与脂肪的分化和分解[49]，促进白色脂肪棕色化[50]，通过以上综合作用达到改善IR和抗糖尿病作用。此外，随研究深入，越来越多的IR相关靶点miRNA被发现[51]，目前较为多见的如miR29、miR320与脂肪IR，miR106与骨骼肌IR，miR126、miR143与肝脏IR等，为中药改善IR的机制拓展了研究思路。

    3.2.4 调节肠道菌群

    近年来研究证实，IR与肠道菌群群落失衡、关键菌种相对丰度改变以及其代谢产物含量关系密切。高能量饮食、肠壁炎症反应等引起的菌群群落改变，菌群代谢产物如短链脂肪酸（Short-chain Fatty Acids，SCFAs）、胆汁酸（Bile Acid）的代谢失衡，可影响体内炎症介质、脑肠肽、糖脂代谢相关激素水平，从而在受体后环节影响胰岛素信号的转导。实验证实，糖耐康可影响ZDF大鼠肠道中乳酸杆菌、普雷沃菌和Romboutsia菌种的相对丰度[52];姜黄石膏合剂则在影响菌群多样性和不同群落相对丰度的基础上提高了产SCFAs菌群丰度[53];葛根芩连汤、薏苡附子败酱散则对肠壁炎症反应有明显缓解作用，除减少IL-6等炎症介质外，还可减少产脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）菌群的相对丰度[54-55]。

    3.3 针灸等其他疗法

    除中药及方剂治疗外，针刺、艾灸、推拿等其他传统中医疗法也可有效改善IR。有研究发现，电针足三里、关元、中脘和丰隆可以抑制下丘脑沉默信息调节因子（Silent Information Regulator 1，SIRT1）/核因子κB信号通路，减少TNF-α、IL-6等炎症介质水平，减轻中枢炎症反应，这可能是其改善IR的重要分子机制[56]。除了减轻炎症反应，电针还能够特异性上调SIRT1/叉头转录因子1（Forkhead Transcription Factor 1，FoxO1）信号通路，抑制促食欲肽相关基因和蛋白的表达，通过抑制食欲、减少热量摄入、降低体质量来改善IR[57-58]。推拿手法可刺激提高大鼠的脂联素（Adiponectin，ADPN）mRNA水平，同时抑制COUP-TF Ⅱ基因转录，从而减轻IR。灸法可通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴（Typothalamic-pituitary-adrenal Axis，HPA Axis）的调控、胰岛素增敏、减轻心理应激、腹部肥胖等途径干预IR水平。

    4 结语

    IR是糖尿病、高血压、冠心病、代谢综合征、多囊卵巢综合征等多种疾病的共同病理基础，与此相关的机制及疗效研究正不断扩展和深入。相比全身性IR，各组织、靶器官的IR更具有针对性，相关研究也越来越多[59]：如中枢神经系统IR与摄食、肥胖关系密切;脂肪组织IR和脂代谢异常、炎症反应相关;肝脏IR加重糖耐量异常;胰腺组织IR导致B细胞功能衰竭;而心肌组织IR可加速心力衰竭进展;骨骼肌IR则被认为与寿命缩减有关;而血管内皮IR则是高血压的病理基础等。从全身水平向器官、组织水平的转移使研究方向更加精准，作用机制更加清楚透彻。

    中药干预IR的机制是复杂的。一种中药单体即可在IR发生过程中的多个环节、靶点，通过影响不同蛋白的表达，直接或间接地起到改善IR的作用[60]。而单味中药和复方往往富含多种有效成分，因此中药干预IR的作用方式通常是多靶点、多通路的，是多对多的复杂网络。中药改善IR的模式并非“一味中药-一个基因/通路-一种疾病”，而是多靶点、多通路的作用模式[61]。

    通过对近年来中医药干预IR的机制研究进行梳理，发现其研究范围逐渐拓展，研究内容不断深入，并越来越多的结合和利用代谢组学、基因组学、蛋白质组学等先进技术。然而目前的研究仍存在一定的问题，如IR的评价标准、检测方法的差别、中医辨证分型的判别等。因此，未来相关研究应当更加关注对动物模型的完善、规范和标准的制定和统一、与中医辨证论治的契合，以期更好地为临床提供理论基础。

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    （2019-12-01收稿 责任编辑：杨觉雄）