丹参对糖尿病肾病保护机制的研究进展
于涵 余海源 牟爱敏
摘要 丹参作为临床常用活血化瘀类中药，其主要成分可分为水溶性和脂溶性两大类。丹参在临床对糖尿病肾脏病（Diabetic Nephropathy，DN）具有独特的保护作用。丹参可能通过抗氧化应激反应，抑制炎症介质的产生，调节肾脏血液流变学，调节糖脂代谢等方面作用发挥其保护机制，从而达到降低血糖血脂，减少蛋白尿，减轻肾脏纤维化、肾小球硬化和保护肾功能的目的。
关键词 丹参;糖尿病肾病;血糖;血脂;血流变学;氧化应激反应;炎症反应;综述
Abstract Radix Salviae Miltiorrhizae，as a kind of traditional Chinese medicine of promoting blood circulation for removing blood stasis，can be divided into water-soluble and fat soluble.Radix Salviae Miltiorrhizae has a unique protective effect on diabetic nephropathy （DN） clinically.According to analysis，Radix Salviae Miltiorrhizae through anti-oxidative stress response，inhibits the production of inflammatory mediators，regulates renal blood rheology，regulates glucose and lipid metabolism and other aspects to play its protective mechanism，so as to reduce blood sugar and blood lipids，reduce proteinuria，and reduce renal fibrosis and glomerular sclerosis and the purpose of protecting kidney function.
Keywords Radix Salviae Miltiorrhizae; Diabetic nephropathy; Blood glucose; Blood lipid; Hemodynamics; Oxidative stress response; Inflammatory response; Review
中圖分类号：R273;R282文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.027
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病严重的微血管并发症之一，晚期可发展为严重肾衰竭，给患者的生命健康带来极大的威胁。有研究发现，我国拥有最大的糖尿病群体，成人患病率约10.9%，其中DN的患病率高达33.6%，且数量不断上升[1-2]。DN发病机制复杂，多与遗传代谢因素、炎症反应、氧化应激反应、糖脂代谢、血流动学等因素密切相关[3-4]。目前西医多采取对症治疗，尚不能从根本上逆转疾病的进程。
随着中医药的发展，中医对DN的治疗也渐显优势并获得肯定。素有“一味丹参散，功同四物汤”之称的丹参的临床应用日益广泛，引起国内外学者对其相关成分具体治疗机制的探讨。
1 中医学对丹参的认识
丹参，又名紫丹参、血参根、红根等，根茎入药，味辛苦，微寒，归心、肝、肾经。该药最早于《神农本草经》中记载，列为上品，在风湿痹痛、带下、疗毒、心腹痛等内外科均运用广泛，具有活血化瘀、通经止痛、凉血消痈的功效。在中医看来，DN属“消渴病”范畴，后期可发展为“关格”，其病理性质多为本虚标实，病机多是阴虚为本，燥热为标，瘀血为患。中医讲“苦寒胜热，苦降下泻，辛散能行，苦降辛开”，切中DN活血化瘀治则的关键，于世家教授[5]、张大宁教授[6]、赵金喜教授[7]等诸多肾病专家皆认为，瘀血是贯穿DN发病始终的重要病机，提出“肾虚血瘀论”和“补肾活血”的理论与治则，并强调在DN早期即应配合使用活血化瘀类中药，而丹参活血化瘀效佳，且能去瘀生新而不伤正，是诸医家在DN活血化瘀治疗中的首选之药。据统计，在临床应用治疗DN的方药中，丹参的用药频次高达5.46%，仅次于黄芪，位居第二[8]。
2 现代医学对丹参的认识
现代药理研究发现，丹参主要成分可分为脂溶性丹参酮类化合物如丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ和隐丹参酮等和水溶性酚酸类化合物如丹参素，丹酚酸A和丹酚酸B等以及多糖、内酯类化合物和含氮类化合物等成分。具有抗氧化、调控血脂血糖、抗凝、保护心血管、抗肿瘤和抗炎症反应等诸多功效，在心脑血管系统、消化系统等领域应用较多[9]，近年其疗效在肾脏病领域也日益得到展现。现以丹参治疗DN为出发点，阐述丹参对DN的保护机制。
2.1 降低血糖
高糖状态下，全身脏器会出现糖代谢障碍，使肾脏糖负荷增加，激发机体炎症反应，促进糖基化终末产物（AGEs）生成，使血管硬度增加;而血糖的波动也会使血管发生病变、细胞受损，使细胞的通透性和胞内各种酶的排泄增加，引起机体缺氧和炎症反应破坏肾功能，再次加重血糖波动[3，10]，形成恶性循环，因此控制并稳定血糖是防止DN发生发展的关键环节。
研究发现，丹参在DN的治疗过程中，具有降低血糖的作用。孙胜奎等[11]将130例DN患者随机分组，观察组予以丹参多酚酸盐注射液，4周后，结果发现患者APN显著上升，HbA1c、Leptin、2 hPG、FBG均显著下降，认为丹参多酚酸盐能够通过促进钾通道的开放，减轻炎症反应，降低醛糖还原酶活性，改善肾脏血流灌注，提升肾功能，维持DN患者血糖稳定，促进血糖平衡。丹参酮ⅡA磺酸钠同样可显著降低DN患者血糖指标，改善肾脏纤维化[12]。王金华等[13]运用腹腔注射链脲佐菌素大鼠造模实验观察，发现丹参多酚酸盐B能够通过降低Bcl-2和提高Bax的表达，抑制糖尿病大鼠海马组织凋亡通路，改善糖尿病大鼠认知功能，降低血糖水平。丹酚酸B还可参与抑制DN大鼠小肠黏膜蔗糖酶和麦芽糖酶活性，改善血糖并通过对机体代谢紊乱的调节改善DN大鼠胰岛素抵抗状态[14]。研究发现，丹红注射液能够提高T-AOC和降低PAC-1、TNF-α、8-OHd的水平，抑制磷酸二酯酶，促进前列环素I2生成，增加肾血流量，改善肾小球滤过功能，达到稳定血糖指标，保护肾功能的目的[15]。复方丹参滴丸则可优化HbA1c，促使血糖控制更加平稳，且疗效随DN分期提高而增加[16]。
2.2 抗氧化应激反应
DN发生发展的主要因素与机体氧化应激（Oxidative Stress，OS）反应相关，高糖刺激下，体内氧化系统与抗氧化系统失衡，活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生过多，引起一系列氧自由基反应，使新陈代谢失常和免疫功能降低而引起组织损伤。同时高糖引起的肾脏代谢途径和肾血流动力学的改变也会破坏机体抗氧化防御系统，加剧ROS的产生，诱导足细胞脱落和脂质过氧化，再次引起炎症反应的发生[17-19]，因此控制氧化应激反应，也许能够从根本上减轻DN进程。
丹参的诸多活性成分均有抗氧化应激反应的作用。杨洪梅等[20]临床实验观察发现丹参多酚酸盐注射液能明显改善DN患者肾功能、炎性相关指标等，认为丹参多酚酸盐具有阻断结缔组织生长因子（CTGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，降低SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平，升高丙二醛（MDA）的水平来调节免疫，减轻氧化应激反应和改善肾脏血管内皮的功能。丹酚酸B还能通过提高血管组织总抗氧化能力和NO水平并抑制核因子κB活化来改善氧化应激状态[21]。有研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠能够降低血浆ET、TXB2、6-keto-PGF1α水平，保护内皮细胞功能[22]。丹参酮ⅡA还可通过激活Nrf2，上调体内外HO-1表达，降低机体氧化应激反应[23]。陈刚毅等[24]動物实验发现，丹参酮ⅡA能通过降低TGF-β1及核因子κB的表达，减少细胞外基质的合成与沉积。丹参酮ⅡA还能够增加肾组织内T-AOC和GSH-Px的含量，减轻肾组织氧化应激反应，减少蛋白尿，保护肾功能[25]。HFHD联合丹参多酚酸盐注射液治疗可降低DN患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和MDA水平，提高GSH-Px水平[26]。
2.3 调节细胞因子，抑制炎症反应
研究表明，DN是由免疫细胞参与其中的一个炎症过程[27]。高糖诱导巨噬细胞的积聚和激活，使肾小球免疫复合物沉积，增加趋化因子产生，促使肾脏组织产生大量的炎性大分子物质如细胞外基质（ECM）等，同时肾脏血流动力学和肾脏代谢途径的紊乱以及氧化应激反应，ROS又刺激相关信号通路的开放，ECM产生过多降解减少，使其于肾脏大量堆积，最终导致肾纤维化的发生和肾功能异常[4，28]。
许多研究发现，丹参能够调节细胞因子，抑制炎症反应的发生。陈钊等[29]临床实验发现丹参多酚酸盐能够在不影响血糖的条件下降低患者血清SICAM-1及ET-1水平，抑制DN患者炎症介质的表达和分泌，降低血管内皮炎症反应。王玲和吴秋枫[30-31]动物实验发现丹参多酚酸盐可以降低肾脏组织中Act-A蛋白和ERK1/2蛋白的表达，减轻肾脏纤维化。丹酚酸B作为丹参多酚酸类的主要活性成分，具有调控TGF-β1/Smad信号通路和活化p38 MAPK的作用，抑制高糖诱导的肾脏细胞表型转化，减少ColⅠ和ColⅢ等细胞外基质分泌，减轻炎症反应[32]。丹参注射液则对DN患者血清中IL-6、IL-18、TNF-α等炎症介质具有抑制作用，使高糖刺激的NRK-52E细胞通路和TLR4蛋白表达降低，且呈剂量依赖性表现[33-34]。DN蛋白尿也是炎症介质的激活剂[4]。丹参注射液能够治疗DN蛋白尿，减少微量白蛋白，同时使患者血管内皮生长因子、内皮抑素水平下降[35-36]。脂溶性丹参酮ⅡA可下调DN大鼠p27kip1表达，减轻DN大鼠系膜细胞肥大，抑制细胞异常增殖，减轻肾小球硬化[37]。
2.4 改善肾脏血流
在DN的发生发展过程中，血液流变学的紊乱在早期即会出现，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）也始终参与其中，高糖环境下肾脏中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成增加，血流阻力加大，同时DN自身代谢紊乱，高脂血症和红细胞减少等使血液黏稠度增加以及自身微血管病变，导致血液流速变慢，造成肾脏血流减少引起缺血，加剧了肾脏损害[38-39]。
研究发现丹参的脂溶性成分丹参酮等，能够通过抑制去甲肾上腺素和缩血管介质，减轻微血管痉挛，加快血液流速，改善微循环，而丹参素则能参与抑制血小板TXA2合成及ADD诱导的血小板聚集，来减少微血栓的形成[40]。丹参注射液能后降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原及红细胞压积等血液流变学指标，并参与脂代谢调节减少血栓形成的风险[41]。有学者在超声肾血流灌注检测中发现丹参注射液还具有疏通肾血管，降低下肢血管内膜厚度，改善血管狭窄程度，增加肾脏血流灌注的作用[42-43]。临床治疗DN发现复方丹参滴丸也能够有效降低ACR和血液黏稠度，改善肾小球微循环，从而达到肾脏早期的保护，但认为其产生机制可能与复方丹参丸中丹酚酸B、丹参素等有效成分有关[44]。
2.5 调节血脂
高脂血症是DN的显著表现，多由于在血糖升高的过程中伴随着胰岛素抵抗，使机体组织对糖的利用障碍，机体脂代谢紊乱，脂蛋白脂肪酶活性降低，LDL受体功能减退，血脂升高，与动脉亲和力增加，脂质在肾小球和肾间质沉积，再次被氧化和糖化，并促使脂肪组织中的巨噬细胞与肾脏固有细胞进行代谢性关联，影响肾脏固有细胞，加快肾小球硬化、系膜细胞增殖、基底膜增厚等病理改变，加快肾脏损害。而丹参具有直接降低早期DN患者三酰甘油、胆固醇等生化指标，减轻肾脏损伤的作用[45]。张玉坤等[46]临床实验发现丹参川芎嗪注射液能够恢复DN患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂指标。丹参注射液能够通过降低全血黏度、改善血流速度、提高胰岛素敏感性并可提高大鼠降脂基因TGH的表达以达到降血脂的目的[47]。血脂指标的降低说明丹参多酚酸盐对老年DN患者的血脂也具有改善作用[48]。丹参酮联合阿托伐他汀钙片同样能够降低肾脏病患者TG、TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平，改善血脂异常状态，并降低患者心血管并发症的风险[49]。
2.6 改善代谢记忆和缺氧状态
现代医学发现，DN的发生机制还与代谢记忆、基因遗传、细胞自噬以及组织缺氧等有密切关系，机体中组蛋白修饰及DNA甲基化等均会引起机体葡萄糖记忆，使其不断的对肾脏造成损害;炎症反应加剧了细胞自噬和凋亡;肾血流量的改变，使肾脏组织处于缺氧的状态，刺激自由基的产生，共同就加剧肾脏损害。随着研究的不断深入，解加泳等[50]体外实验发现丹酚酸B能够降低肾小球上皮细胞自噬相关蛋白p62，提高LC3的表达，减轻细胞自噬，并表现出剂量依赖性。刘小勇和陈胜龙[51]实验发现丹参酮ⅡA能够对因肾脏缺血而导致的MDA升高有降低的作用，且提高了SOD的活性，清除了过多产生的氧自由基，表明丹参酮ⅡA对肾脏的缺血再灌注损伤具有保护作用。
3 总结与展望
丹参味辛苦，具有活血化瘀、通经止痛、凉血消痈的功效。不仅在活血化瘀药中占有重要地位，现代药理研究也发现丹参及其主要活性成分及其复方制剂在DN的治疗中也有积极的作用，调节糖脂代谢异常，抗氧化应激反应，降低细胞因子、信号通路等炎症反应，改善肾脏血流，甚至可以改善基因代谢等。
综上所述，丹参保护肾脏的作用机制可能是通过降低醛糖还原活性以及减少相关炎症反应和氧化应激反应来稳定血糖，改善机体高糖环境，进而缓解脂代谢紊乱，减少胰岛素抵抗，改善肾脏血流，减轻血管脂质堆积，提高血流灌注，缓解肾脏缺血缺氧程度，减少因缺氧激活的氧化应激反应，弱化了氧自由基的产生，抑制相关信号通路的传导，改善了肾脏的滤过状态，减轻肾脏纤维化、肾小球萎缩以及肾脏基底膜增生等的损害，起到保护肾功能和提高肾小球滤过能力，进而再次维持了血糖稳定，形成良性循环，发挥缓解甚至逆转糖尿病肾病进程的作用。
但是DN的发病机制复杂，近年来在氧化应激、炎症反应的基础之上，进一步提出了基因、遗传相关性，目前对此研究较少，但已有学者发现丹参对于降脂基因有正向影响作用，因此更深入探讨丹参在基因组学保护肾脏等方面的作用同样不可忽视。中药成分复杂，关于丹参的研究目前仍多是对其主要活性成分（如丹参水提液、丹参酮、丹酚酸等）的探讨，对于其他活性成分（如隐丹参酮、丹参多糖等）的具体机制研究较少。同时，对于丹参制剂临床应用的多样化与简便性同样应得到不断的创新与完善，而临床应用过程中关于丹参类制剂应用剂量、疗程的明确等同样不可忽视。总之，进一步研究丹参及有效成分治疗DN的相关药效学对丹参日后更广泛的临床应用和发展以及糖尿病肾病得到更好的治疗具有重要意义。
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（2020-04-20收稿 责任编辑：杨觉雄）
