周彩云教授分期辨治白塞病的临证经验

    王鑫 张羽 吕行 李诗雨 李南南 周彩云

    摘要 白塞病是一种以血管炎为基本病理改变的慢性全身性炎症疾病，病变可累及多系统，病情复杂，缠绵难愈。周彩云教授主张中西医结合治疗白塞病，提出了分期辨治的治疗原则，认为“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”为本病病机关键，急性活动期关键病机为“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”，治疗应以清热解毒、凉血护络为大法，可兼以清热利湿;间歇期病机特点为“脾气亏虚、湿热毒余邪内蕴、络脉受损”，治疗应益气健脾，兼清热解毒利湿、凉血护络。

    关键词 白塞病;分期辨治;周彩云;经验;贝赫切特综合征;中医药;急性活动期;间歇期

    Professor ZHOU Caiyun′s Clinical Experience in Stage Syndrome Differentiation Treatment of Behcet′s Disease

    WANG Xin，ZHANG Yu，LYU Xing，LI Shiyu，LI Nannan，ZHOU Caiyun

    （Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

    Abstract Behcet′s disease is a chronic systemic inflammatory disease with vasculitis as the basic pathological change.The disease can affect multiple systems with complex conditions and is very easy to relapse.Professor ZHOU Caiyun advocates integrated Chinese and Western medicine for Behcet′s disease.She proposes treatment based on stage differentiation and considers that the essential pathological mechanism is not only dampness-heat toxin amassment but also collaterals injury caused by heat toxin.In acute active phase，the key pathogenesis is dampness heat and pathogenic toxin accumulated in interior and heat-toxicity hurting collateral.The main treatment should be clearing heat and removing toxicity，cooling blood and protecting collaterals，assisted by promoting dieresis.In intermission，the main pathological mechanism is deficiency of spleen qi，remnant dampness-heat toxin，and damaged collaterals，which can be treated by replenishing qi and invigorating spleen，with the main treatment at acute phase as its assistance.

    Keywords Behcet′s disease; Staged syndrome differentiation treatment; Professor ZHOU Caiyun; Clinical experience; Behet syndrome; Traditional Chinese medicine; Acute active phase; Intermission

    中圖分类号：R259;R59文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.024

    白塞病（Behcet Disease）又称贝赫切特综合征（Behet Syndrome，BS）是一种慢性全身性血管炎症疾病，曾被人们称为“口-眼-生殖器三联征”，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、胃肠道和关节等器官[1]。本病在地中海、中东和东亚地区高发，又称丝绸之路病，在我国并非罕见，发病率大约为14/10万，男性居多[2-3]。本病病因尚未明确，基本病理为血管炎，所有类型血管均可受累，2012年Chapel Hill系统性血管炎分类标准将BD定义为变异性血管炎[4]。BD病情复杂多变，轻者可自行缓解，重者能危及生命，难于治愈。大量遗传学研究也证实BD是一个多基因位点的复杂疾病[5]。因此，BD属于风湿免疫疾病中的疑难病。目前西医尚无特效方法，治疗主要采用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等，上述药物疗程长，停药病情易反复。中医治疗重视整体观念，强调辨证论治，不良反应较少，具有独特优势。

    周彩云教授为第二批“全国名老中医药专家学术继承工作”房定亚教授学术经验继承人，从事中西医结合治疗风湿免疫疾病临床、教学研究30载，积累了丰富的临证经验。周教授主张中西医结合治疗，提出分期辨治的治疗原则，将BD分急性活动期和发作间歇期治疗，具有较好的疗效，现将其治疗经验介绍如下。

    1 “湿热毒邪内蕴、热毒伤络”为病机关键

    中医学无BD的病名，根据该病的临床症状，多数医家将其归于“狐惑病”范畴。其病名首见于汉代《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》中，谓：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白，蚀于上部则声嘎，甘草泻心汤主之。”“蚀于下部则咽干，苦参汤洗之。”“蚀于肛者，雄黄熏之。”“脓已成者，赤小豆当归散主之。”医圣张仲景对狐惑病的临床表现进行了详细描述，并给出了理法方药。历代医家对狐惑病病因病机又有不同认识，多数认为“湿热内蕴”为关键病机。

    周彩云教授认为，BD临床表现多种多样，轻重不一，“狐惑病”之名即可看出古人对其病情复杂多变特点的认识。中医学认为，本病多由外感湿热毒邪或素体脾虚湿聚，日久蕴热生毒，瘀血内停，湿热毒邪上攻口眼，下注二阴，外犯肌肤、流注关节经络，内侵脏腑，热毒伤络，变生诸症。主要病机特点为本虚标实，虚实夹杂，其中本虚常为脾脏虚损为主，标实以湿热毒蕴、痰瘀互结为主。整个病情演变过程，脾脏虚损为本，湿、热、毒为标，多夹有痰瘀，同时标本互为因果，脾虚运化不利，痰湿内生，郁久化热，热盛为毒，热毒伤络;湿热毒邪内蕴，日久燔灼气阴，耗伤气血，则脾气亏虚更甚。

    周教授强调，本病病因复杂，湿、热、毒、瘀为其病理基础，“热毒”是最重要的致病因素。《素问·五常政大论》曰：“夫毒者，皆五行标盛，暴烈之气所为也。”可见邪气盛者为毒。首先，本病发病有明显性别特征，男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重，虑其病邪多从阳化热。本病临床表现也具有毒邪致病的特点。BD临床表现多种多样、轻重不一，轻者仅发口腔黏膜溃疡，严重者不仅病变累及范围广，外犯肌膚腠理关节，内侵脏腑经络血管，并且病情凶险，有失明、出血、昏迷之症，同时本病病情常不断变化，发作与缓解交替出现，治疗非常棘手，如徐彬在《金匮要略论注》说：“毒盛在上侵蚀于喉为惑，谓热淫如惑乱之生也……毒偏在下，侵蚀于阴为狐，谓柔害而幽隐如狐性之阴也。”尤怡在《金匮要略心典》亦说：“疮家因为狐惑病者，有因为阴阳毒者，要之，亦是湿热蕴毒之病。”都强调无论毒在喉或在阴、或在目，都属湿热蕴毒之病。

    尽管BD西医病因和发病机制尚不明确，现代医学也发现，环境因素尤其是病原微生物感染是重要的促发因素，病毒、细菌等在BD的发病机制中起重要作用[6]。如隋·巢元方《诸病源候论·伤寒病诸候》指出“虫食所致”，明·赵以德在《金匮玉涵经二注》指出：“狐惑病，谓虫蚀上下也。”可以看出，BD的发病原因与“病原微生物”即中医学的“虫”“毒”密切相关[7]。其次，BD的病因病机具有“热毒伤络”的特征。BD基本病理特点为“血管炎”，可以累及所有大小的血管，血管病变患病率1.8%～51.6%，我国患病率为7.7%，是BD致残致死的主要原因[8]。其中，大血管受累的发生率为14.3%～30.0%，动脉和静脉均可受累[9-10]。我国有学者回顾性分析总结BD心血管系统受累患者的临床特点，结果显示心血管系统损害是BD的严重脏器受累表现之一[11]。高凝状态在许多BD患者中普遍存在[12]。BD血栓形成发病率约12%，常见于病情活动的男性患者，且95%呈多发性[13]。周彩云教授认为，BD的血管炎引起血管内皮损伤等表现符合中医“络病”的特点。BD发病初期，热毒炽盛，直入血分，络脉受损，即出现血管炎症，为“新病入络”，并非我们传统认为的“久病入络”，因此，提出“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”为本病关键病机，并且贯穿整个病程。如巢元方在《诸病源候论·伤寒狐惑候》中云：“因伤寒而变成斯疾”“虫食所致”“由湿热毒气所为也。”徐彬在《金匮要略论注》亦说：“狐惑大抵皆湿热毒所为之病。”

    2 分期辨治

    BD具有较强的异质性，并且具有病程长、病情复杂、病症较多的特征。西医依据该病不同病程病情特点分为急性活动期和发作间歇期。在不同的阶段，其病机不尽相同，周彩云教授根据各期中医病机特点进行分期辨治，确立了清热解毒、凉血护络、健脾利湿的总体治疗原则，并且提出急性活动期治宜清热解毒、凉血护络，兼清利湿热;发作间歇期治以益气健脾，兼清热解毒、清热利湿、凉血护络。

    2.1 急性活动期 急性活动期多见于BD发病早期及病情复发者，此期患者病情常常发生明显变化，有典型的口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎、皮肤损害以及消化道、关节、神经系统、血管受累等表现，多数患者治疗药物为激素联合免疫抑制剂，有些重症患者如大血管病变、神经BS需要大量糖皮质激素冲击治疗。

    BD急性活动期常见的中医症状包括：轻者新发口腔溃疡、外阴溃疡，溃疡附近皮肤色鲜红，可覆有脓苔，疼痛明显，或目赤肿痛、视物模糊，甚者可迅速出现失明，或急性腹痛腹泻，呕血、黑便;或头晕头痛，肢体活动不利，重者偏瘫，也可见下肢肿胀疼痛，关节肿痛，下肢结节红斑，颜面、胸背痤疮样皮疹，可伴有口干、口苦、口臭，脘闷，纳呆，胸胁胀满，小便黄赤，大便干结或大便不爽，舌红苔黄腻，脉滑。

    周彩云教授认为本病急性活动期虽症状纷繁复杂、轻重不同，但其统一的病理特征为“血管炎”，中医病机特点以标实为主，多由感受湿热毒邪或素体脾虚湿盛，日久蕴热成毒，热毒损伤络脉，甚至脏腑功能失调，痰瘀互结，循经入络，变生诸症，甚者出现危重证候。“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”为BD急性活动期关键病机，治疗应以清热解毒、凉血护络为大法，兼以清热利湿。常选四妙勇安汤为基本方，临床随证加减，每每取得佳效[14-15]。

    四妙勇安汤出自清代《石室秘录》，后被《验方新编》收录，由金银花、玄参、当归、生甘草四味药物组成，其功效为清热解毒，活血止痛，主要用于毒热内盛而致的疮疽溃烂之证，是治疗脱疽的良方。现代医家也将其用于治疗热毒型血栓闭塞性脉管炎，或其他原因引起的血管栓塞病变。周教授常用本方治疗具有“血管炎”病理特征的自身免疫疾病。方中金银花味甘寒，善于清热解毒为君，能清气分之热，又能解血分之毒。《本草正》言：“金银花，善于化毒，故治痈疽、肿毒、疮癣、杨梅、风湿诸毒，诚为要药。”金银花作为清热解毒的良药，具有很好的抗炎活性，可能与抑制核因子κB信号通路活化有关[16]，并有研究发现其抗炎活性呈现多分子、多靶点和多通路的特点[17]。玄参为臣，性味苦咸、微寒，有清热解毒、滋阴降火的功效，助金银花以解热毒。《品汇精要》谓其：“消咽喉之肿，泻无根之火。”《本草正义》：“亦能外行于经隧，而消散热结之痈肿。”现代药理研究发现，玄参可以通过降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），抑制动脉核因子κB的过量表达等机制发挥抗炎作用[18-19];并且对热证模型大鼠的物质与能量代谢有抑制作用[20]。当归为佐，和营血，养血活血，行血中之凝滞，又可祛瘀生新。甘草生用，清解百毒，调和诸药，为佐使，配金银花以增强清热解毒之功。此方药味虽少，量大力专，诸药合用共奏清热解毒、凉血护络之功。有研究证实，四妙勇安汤能有效降低CRP及炎症介质水平，具有抗炎、保护血管内皮细胞[21]和抑制血小板聚集及抗血栓形成的作用[22]。

    周教授在临证中根据患者病情随证加减，反复口腔黏膜溃疡，溃疡深大疼痛明显者，常山、炙甘草合用，用量8～15 g，生甘草清热解毒，炙甘草益气补虚;舌尖边新发溃疡疼痛者，加淡竹叶以淡渗利湿，清心除烦，并引湿热从小便而解;外阴溃疡者，加苦参、车前草清下焦热毒，赤小豆清利湿热;皮肤病变见结节红斑、痤疮者，加牡丹皮、赤芍、蒲公英清热凉血、解毒散结，其中赤芍具有抗炎、抗凝、抗血栓作用[23]，常用于血管病变;眼部受累，出现眼炎（葡萄膜炎）者，加菊花、蒲公英、槐米、赤小豆清解肝经郁热;关节肿痛者，加萆薢、豨莶草清热利湿、通痹止痛;消化道溃疡者，加海螵蛸、白及收敛生肌;神经BD，肢体活动不利者，加石菖蒲、远志化湿醒神。

    2.2 发作间歇期 BD发作间歇期病情趋于稳定，可以维持数周、数月或数年，其皮肤、眼、关节、血管、神经系统等往往无新发症状，实验室检查红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）正常，一部分患者可以不用西药，多数患者激素逐渐减停，免疫抑制剂长期应用以维持病情、防止复发。

    周教授认为BD发作间歇期的诊治需要关注3个方面：1）BD发作间歇期虽然没有典型的新发症状，但是重要系统受累患者仍会有不同的临床症状，如眼睛后葡萄膜炎患者可以视力受损，重者失明;深静脉血栓或者动脉瘤患者，在外科手术等治疗后仍有肢体肿胀，体能下降;神经系统受累患者可以有偏瘫、肢体活动不利、感觉及运动障碍，严重者生活不能自理，生命质量明显下降;2）此期症状虽然未见新发，但是疾病并未治愈，病理特征属于“亚临床血管炎”，病情仅是“相对稳定”，一定的诱发因素仍可以激发免疫反应，促进血管炎症，出现病情反复，因此治疗上特别要重视“预防复发”;3）因久病慢性消耗、长期服用激素、免疫抑制剂，此期常见到神疲乏力，腰膝酸软，胃脘不适，纳差，免疫力减低反复外感等脾肾气虚、肾阳不足等证候。

    BD间歇期中医病机特点为本虚标实、虚实夹杂。此时虽邪气渐去，湿热毒余邪仍存，热毒亦未尽除，络脉受损，脏腑功能失调，痰瘀互结;同时久病湿热毒邪灼伤气阴，致正气虚衰，尤以脾气亏虚为甚，长期服用激素、免疫抑制剂等药物，更伤脾胃，气血生化不足，出现消化功能、免疫功能下降。因此，“脾气亏虚、湿热毒余邪内蕴、络脉受损”为BD间歇期关键病机，中医治疗原则应“扶正祛邪”，扶正为主，攻补兼施，重点益气健脾，兼清热解毒利湿、凉血护络，合宜而施。周教授常以四君子汤合四妙勇安汤为基本方，临床随证加减。

    四君子汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓、炙甘草组成，具有益气健脾的作用。方中人参为君，味甘性温，补益脾胃之气;白术苦温，助君药健脾燥湿，为臣药;茯苓甘淡，健脾渗湿，为佐药;炙甘草甘平，益气和中，调和诸药，为使药。四药相配，补中有行，补而不滞，共奏益气健脾之功。周教授常将本方用于BD发作间歇期脾虚证的治疗。研究显示，四君子汤具有免疫调节作用，对细胞免疫、体液免疫等有广泛的作用[24]，可通过降低TNF-α水平以促进胃黏膜损伤的修复[25]。它可有效调节脾气虚大鼠模型机体功能[26]，对脾虚大鼠肠道菌群也有明显恢复调节作用[27]。

    周教授在临证中根据患者病情随证加减，肠BD患者久病，胃脘隐痛喜温，纳差，便溏者，加干姜、海螵蛸，温中散寒、制酸止痛;神经BD致偏瘫、肢体活动不利者，加天麻、葛根以祛风通络;血管受累静脉血栓者，肢体肿胀、乏力者，加赤芍、丹参以凉血通络;服用大剂量激素出现潮热盗汗、心悸失眠、皮肤痤疮明显者，加知母、黄柏、生地黄以清虚热、补肾阴，对抗激素不良反应;长期使用免疫抑制剂，反复外感者，加生黄芪、防风以益气固表祛风;病情稳定，激素减量出现脾肾阳虚者，加仙茅、淫羊藿等温补肾阳。

    3 典型医案

    某，男，26岁，2018年5月19日初诊。主诉：反复口腔溃疡、外阴溃疡3年，右眼视力下降5个月。患者于2015年无明显诱因开始出现口腔、外阴溃疡，溃疡疼痛明显，反复发作，久不愈合，未予重视。2017年10月开始出现右眼视物模糊、视力下降，外院予醋酸泼尼松龙滴眼液及抗炎药物后症状缓解。2个月前口腔及外阴溃疡加重，右眼视力迅速下降，再次就诊眼科诊断“右眼葡萄膜炎”，同时赴风湿免疫科就诊，检查ESR、CRP自身抗体谱均（-），确诊“BD”，于甲强龙40 mg静脉点注，1次/d，共用3 d，症状缓解，激素改为口服：甲泼尼龙40 mg，1次/d，加用免疫抑制剂甲氨蝶呤10 mg，1次/周。经上述治疗患者右眼视力逐渐恢复至0.6，激素逐渐减量至甲泼尼龙16 mg，1次/d，甲氨蝶呤调整为12.5 mg，1次/周。复查：ESR 5 mm/h，CRP 0.13 mg/dL。刻下症见：偶发口腔溃疡，无外阴溃疡，自觉劳累后双眼视物模糊、有异物感，右眼视力1.0，颜面及肩背部可见痤疮，手足心发热，偶有膝关节疼痛，无发热，纳可，寐欠安，二便调。舌尖偏红苔薄黄腻，脉细滑。西医诊断：BD葡萄膜炎;中医诊断：狐惑病（湿热蕴毒、瘀血阻络证）;治法：清热解毒、除湿通络。處方：以四妙勇安汤加减，方药组成：金银花30 g、玄参20 g、当归10 g、生甘草10 g、大青叶15 g、赤小豆30 g、蒲公英20 g、菊花20 g、知母10 g、关黄柏10 g、芦根30 g、赤芍20 g、黄芩15 g。14剂，每日1剂，水煎400 mL，早晚饭后温服。2018年6月15日二诊：患者无新发口腔溃疡，无外阴溃疡，劳累后仍有视物模糊，但休息后可明显缓解，右眼视力无明显变化，易流泪，皮肤痤疮减少，纳可，寐安，小便调，大便黏。舌红苔薄黄腻，脉细滑。处方，上方去赤小豆，加藿香10 g、佩兰10 g、苏叶10 g、荷叶10 g。30剂，每日1剂，水煎400 mL，早晚饭后温服。2018年7月14日三诊时：患者病情较稳定，无新发溃疡，视物模糊明显缓解，右眼视力未下降，无发热，纳可，寐安，二便调。舌暗红苔薄白，脉细滑。复查：ESR 6 mm/h，hs-CRP 0.16 mg/dL，血常规、肝肾功能正常。上方去藿香、佩兰、大青叶，加玉米须30 g、猪苓15 g，中药30剂，每日1剂，水煎400 mL早晚饭后温服。患者随诊半年余，口腔溃疡偶有复发，右眼视力无明显下降，病情稳定。

    按：患者反复口腔溃疡、外阴溃疡数年，逐渐出现右眼视力下降，检查提示炎症指标升高，自身抗体谱均（-），西医确诊“BD右眼葡萄膜炎”，治疗予以激素、免疫抑制剂抗炎、抑制免疫。患者素体脾虚，湿邪内生，日久化热蕴毒，湿热毒邪上攻口眼，下注二阴，灼伤络脉，可见反复口腔及外阴溃疡，眼睛视物模糊、视力减退，舌尖偏红苔薄黄腻，脉细滑。周彩云教授认为，结合患者病史特点，患者诸多临床症状符合BD“血管炎”病理特征，中医证属湿热毒邪内蕴、热毒伤络，治以清热解毒除湿、凉血护络，予四妙勇安汤加味。方中金银花、玄参、当归、生甘草为基础方，清热解毒、凉血护络;大青叶、蒲公英、菊花加强清热解毒;赤芍、芦根养阴清热凉血;黄芩清泻郁热;赤小豆清热利尿除湿;患者长期服用大剂量激素，出现手足心热、皮肤痤疮，加知母、关黄柏养阴清热，对抗激素不良反应。二诊时，患者热毒渐清，溃疡未见新发，但恰逢暑季，患者仍眼部不适、大便黏滞，均为湿热互结之象，湿与热互结，病情则缠绵难愈，加藿香、佩兰、苏叶、荷叶均气味芳香以化湿解暑。三诊后，患者仍无新发溃疡，眼睛视力稳定，逐渐减少清热解毒药味，加玉米须、猪苓清热利湿，使湿热之邪有出路。

    4 总结

    BD是一种以血管炎为基本病理改变的慢性全身性炎症疾病，病变可累及皮肤黏膜、眼、消化道、神经、血管等多系统，病情常反复，缠绵难愈。周彩云教授主张中西医结合治疗BD，提出了分期辨治的治疗原则。她认为“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”为本病中医病机关键，急性活动期关键病机为“湿热毒邪内蕴、热毒伤络”，间歇期主要病机特点为“脾气亏虚、湿热毒余邪内蕴、络脉受损”，根据正邪的虚实偏重，临床随证加减，有效发挥中医药的优势，显著改善患者症状，减少复发。

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    （2020-01-10收稿 责任编辑：芮莉莉）