黄褐斑的治疗新进展
苏欣 朱晓芳
[摘要]黄褐斑是一种面部获得性色素增加性皮肤病，多发于东亚地区和肤色较深的个体（Fitzpatrick Ⅲ～Ⅵ型），病因复杂、易复发，治疗困难。目前治疗以有效改善、控制病情为目标，以综合治疗为思路，尚没有单一特效的治疗方法。综合治疗多以防晒、修复皮肤屏障为基础，联合外用药物以及内用氨甲环酸、谷胱甘肽等，中重度可选择化学剥脱或激光、强脉冲光等。但化學剥脱以及美容激光对亚洲肤色人群有色素沉着、色素减退、肤色不均及复发等风险，临床上选择需十分谨慎。
[关键词]黄褐斑;氨甲环酸;激光;微针;超皮秒
[中图分类号]R758.4+2? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）02-0167-04
Abstract： Melasma is a facial acquired pigmentary disorder with complex etiology，It favors East Asian and dark-skinned people （Fitzpatrick Ⅲ-Ⅵ type）.It is refractory and easy to recur.At present，there is no single specific effective treatment，the goal of treatment is to effectively improve and control the disease，comprehensive treatments should be considered.Comprehensive treatments are based on sun block and skin barrier repair，combined with topical and systematic medicine such as tranexamic acid and glutathione and so on. For moderate to severe cases，the options of chemical peeling or laser or intense pulsed light should be combined.However，chemical peeling and cosmetic laser have the risk of hyperpigmentation，hypopigmentation， uneven skin tone and recurrence in Asian people， so the clinical selection should be very cautious.
Key words： melasma; tranexamic acid; laser; microneedling; super picosecond
黄褐斑是常见的色素沉着性皮肤病。组织学表现为基底层和棘细胞层黑素形成活跃，黑素细胞内含丰富的黑素小体，但无黑素细胞的增殖，真皮浅层可见游离黑素颗粒和噬黑素细胞。病因复杂，多与日晒、女性激素、遗传、口服避孕药、化妆品、光毒性药物及乙肝等相关[1]。鉴于黄褐斑面积和严重指数各异，色素沉着轻重不一，目前认为先对黄褐斑皮损进行分型、分类，再拟定个体化的综合治疗方案更为有效。根据皮损Wood灯（波长320～400nm）检查，对比其在暗室内照射与自然光下的颜色变化，可分为表皮型、真皮型、混合型及未定型[2]。也有用皮肤共聚焦激光扫描显微镜（CLSM，即皮肤CT），根据黑素颗粒沉积的部位，将黄褐斑分为表皮型、偏表皮混合型、偏真皮混合型和真皮型[3]。何黎等[4]通过皮肤物理方法及血液流变学检查把黄褐斑分为色素型、血管型、色素优势型及血管优势型四种类型。上述分型可用于指导治疗，表皮型、色素型及色素优势型应以抑制酪氨酸酶活性、阻断黑色素运转及加速黑色素降解为主;真皮型、混合型及血管优势型多有炎症和血管因素参与，应在抗炎、抗氧化及改善循环基础上再加强黑色素代谢，部分伴血管增生的真皮型、血管型、血管优势型应在减轻毛细血管扩张的基础上抑制黑色素生成。
1? 基础治疗
1.1 精简护肤：黄褐斑患者大多有皮肤屏障受损[5]。使用不正规护肤品、化妆品可能导致皮肤屏障功能出现障碍，通过多条信号通路如皮损α-MSH表达增加、黑素细胞c-kit受体表达增加等，代偿性引起黑素细胞功能活跃，黑素屏障增强[6]，出现色素沉着[7]。表皮屏障的破坏同时引起真皮毛细血管扩张，血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，进一步促进色素沉着发生[8]。故日常生活中应避免使用含激素、非法添加剂的护肤品、化妆品，精简护肤，皮肤屏障已破坏者，可使用功能性护肤品，以修复皮肤屏障。
1.2 防晒：大量观察结果提示日光照射是黄褐斑的主要激发因素。研究发现在细胞水平，黄褐斑皮损处一氧化氮合成酶与磷酸化Akt的水平明显增加。日光照射使Akt在核因子-κB（NF-κB）通路中上调一氧化氮合成酶的水平，后者刺激黑素细胞内酪氨酸酶的活性，局部黑色素生成活跃，导致日晒区域出现明显色素沉着[9]。建议使用SPF≥30，PA+++的广谱防晒剂。
2? 外用药物
外用药能有效抑制、清除黄褐斑皮损处黑色素，尤其针对表皮型及色素型黄褐斑。
2.1 酪氨酸酶抑制剂
2.1.1 氢醌（HQ）：可抑制黑素细胞DNA和RNA合成，能竞争性与酪氨酸酶结合，抑制黑素小体形成或加速其降解。氢醌常用浓度为2%～5%，对皮肤有一定刺激性，浓度越大，刺激越大。
2.1.2 维A酸（RA）：是体内维生素A代谢的中间产物，作用于酪氨酸酶基因表达或蛋白合成某个步骤中，使得酪氨酸酶生成量减少，还可加快表皮细胞更新，加速黑素的清除。
2.1.3 糖皮质激素：可以抑制表皮多种细胞的炎症因子及前列腺素的产生，在抗炎的同时抑制黑素细胞的代谢，减轻色素沉着。
鉴于长期使用激素的不良反应，以及每种药物单独应用的局限性，建议联合应用多种外用药物。联合使用氢醌、维A酸并配以局部使用糖皮质激素能取得较好的疗效，被称之为“Kligman三联配方”，其中糖皮质激素除了能抑制色素沉着外，另一方面可减轻HQ、RA的刺激反应，RA能抑制HQ氧化，同时促进药物的透皮作用[10]。4% HQ，0.05% RA和0.01% 氟轻松（FA）的三联霜剂（TCC），是目前唯一被美国FDA批准用于治疗黄褐斑的霜剂，也是目前黄褐斑治疗的一线用药。其他含有熊果苷、壬二酸、曲酸、左旋维C、维生素E、谷胱甘肽等成分的外用制剂也有抑制黑素生成，加速黑素代谢的作用。
2.2 抗氧化剂：有学者提出，黄褐斑患者体内存在氧化、抗氧化平衡紊乱[11]，故使用抗氧化剂，调节色素细胞微环境应作为黄褐斑的基础治疗。维生素C，能阻止多巴氧化成多巴醌，抑制黑色素合成。维生素E，可通过抑制过氧化脂质生成、抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素生成，与维生素C联合使用，可增加其抗自由基作用。谷胱甘肽，是人体内源性产生的氨基酸肽，其还原形态能加速自由基的排泄，具有强大的抗氧化功效。推荐使用含维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽等抗氧化作用的外用产品，亦可口服片剂，必要时可静脉注射，无明显不良反应。
3? 系统用药
3.1 氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）：近年来被认为是治疗黄褐斑的一线用药，外用、内服、静脉注射、局部微针及联合激光治疗都取得了良好疗效。氨甲环酸化学结构与酪氨酸相似，通过与酪氨酸竞争，干扰了黑色素的生成;同时可阻止纤溶酶原转化成纤溶酶，干扰黑素细胞和角质形成细胞之间的联系，减少黑素向角质形成细胞转运[12]。近来有研究认为TXA能通过抑制肥大细胞数目从而抑制毛细血管增生[13]。TXA对色素型、伴血管增生型黄褐斑均有较好疗效。氨甲环酸口服推荐使用剂量0.25g/次，2～3次/d，使用1～2个月起效，建议连续维持治疗6个月以上，治疗过程中定期监测血常规、凝血功能及血粘度等。
孙慧等[14]对比联合微针导入氨甲环酸与Q开关1 064nm激光和单用激光治疗黄褐斑的疗效差异，观察组先采用微针导入氨甲环酸治疗4次，随后行Q开关1 064nm激光治疗6次，对照组仅用Q开关1 064nm激光治疗，疗程同观察组;6个月后观察组黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分由（13.58±3.39）分降至（8.79±1.69）分，有效率为96.88%，对照组MASI评分由（13.89±3.23）分降至（10.74±1.92）分，有效率为81.25%，存在显著性差异（P<0.05）。吴亭妍等[15]联合使用纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液，对治疗皮肤暗沉、降低皮肤黑素安全有效。
3.2 甘草酸苷：甘草酸苷是甘草的主要活性成分，具有保护肝细胞、抗炎、抗病毒及免疫调节等作用。研究显示甘草酸苷可抑制肥大细胞脱颗粒，减少白三烯等炎症因子产生，还可抑制毛细血管通透性，发挥抗炎和抑制血管扩张作用[16]。黄骏等[17]将30例黄褐斑患者随机均分为两组，治疗组给予静滴复方甘草酸苷注射液、口服维生素C、维生素E，对照组仅口服维生素C、维生素E，3个月后通过反射式共聚焦显微镜（RCM）、皮肤镜和VISIA皮肤检测仪等评估，结果显示治疗组疗效明显优于对照组，治疗组黑素颗粒和血管增生改善更为明显。
4? 化学剥脱术
化学剥脱术治疗黄褐斑是利用其快速剥脱角质层的作用，通常对难治性表皮型效果较好，其机制为清除表皮内黑色素，而无抑制黑色素的产生或运转作用。目前，常用的剥脱剂包括：羟基乙酸、水杨酸、三氯乙酸及维A酸等。化学剥脱术常见的不良反应为局部轻度、短暂的红斑、脱屑和水肿，深度剥脱可能造成烧灼感及刺痛等，容易产生炎症反应和色素沉着，甚至加重黄褐斑的病情，此方法一般多联合外用药、系统用药和激光等，亚洲及深肤色人群应慎重选择。
5? 激光
近年來，各类激光和强脉冲光利用其选择性光热作用原理，已经普遍运用于黄褐斑的治疗。临床上用于治疗黄褐斑的激光主要有：532nm、694nm、755nm、1 064nm Q开关激光，剥脱性和非剥脱性的点阵激光、强脉冲光、超皮秒激光等。
5.1 Q开关1 064nm Nd：YAG激光：目前，亚洲广泛运用低能量（能量密度2～3.5mJ/cm2）、大光斑（光斑直径5～8mm以上）的Q开关Nd：YAG 1 064nm治疗黄褐斑，认为可减少术后色素反弹与炎症后色素沉着，但此治疗模式下仍发现复发率高。近年Yue B等[18]采用分数模式像素低能量1 064nm Q开关Nd：YAG激光对27例黄褐斑患者进行治疗，共治疗8次，间隔2～3周，结果提示治疗后70%的患者得到了良好改善，在3个月的随访中，40%的患者出现部分复发，此复发率相对传统低能量、大光斑模式调Q 1 064nm激光为低。张学军等[19]将78例黄褐斑患者随机分为两组，对照组给予Q开关Nd：YAG 1 064nm激光治疗，采用大光斑低能量模式，2周治疗1次，治疗6个月，观察组在对照组基础上给予氨甲环酸口服，0.25g/次，2次/d，连续服用6个月，治疗后观察组临床总有效率82.05%，高于对照组的61.54%。研究发现联合治疗方案中，氨甲环酸能通过抑制血管增生，缓解由激光刺激造成的红斑，减少发生激光后炎症色素沉着的几率，联合方案既可加速已有黑色素的代谢，又可抑制黑色素的生成，效果优于单一治疗。目前，对于Q开关Nd：YAG 1 064nm激光治疗的能量、模式、使用次数及联合用药的选择均在进一步探索中，目的在于尽量避免深肤色人群的不良反应以及降低复发率。
5.2 皮秒激光：孫慧等[20]使用755nm皮秒激光对52例黄褐斑患者治疗3～4次，经过4次治疗，接近80%的黄褐斑患者比较满意，经随访未发现明显复发和色素加深，同时还有改善皮肤质地的作用。皮秒激光脉宽仅皮秒级别，有更好的选择性，对正常组织的热损伤小，因此炎症后色素沉着发生率低。
5.3 强脉冲光（IPL）：为一系列非相干性不平行光，波长500～1 200nm，优越性在于可根据患者具体情况，灵活调节脉冲波长、脉宽、能量密度及持续时间等，尽可能减少副反应。Cho等[21]观察51例黄褐斑患者，观察组使用IPL联合口服氨甲环酸，对照组单使用IPL，8个月后随访观察疗效，结果提示观察组疗效优于对照组，认为IPL治疗黄褐斑安全、有效，联合口服氨甲环酸可提高IPL治疗效果。
5.4 超皮秒激光：Picoway超皮秒是目前唯一三波长的激光仪器（532/785/1 064nm），超皮秒激光将脉宽压缩到比皮秒更短的时间，能在375ps超短脉冲内输出极高的能量，这种能量对黑素颗粒爆破能力极强，光能来不及转化为热能，对周围的热损伤极小。相比传统激光，超皮秒的高峰值功率与超短脉冲是其优势，可更精准、迅速爆破黑素颗粒，减轻术后发生红斑、水肿及炎症后色素沉着几率，近年来已成为激光治疗黄褐斑的新方向，但是对于深肤色人群，能量选择不当与治疗次数过多都有可能发生色素沉着或永久性色素脱失，由于目前缺乏临床大样本的统计与观察，治疗选择上需非常谨慎。
6? 小结
黄褐斑发病机制复杂，临床诊断容易，治疗困难，复发率高，综合治疗是趋势，应针对不同分型选择不同个体化治疗方案。黄褐斑患者应简洁护肤，将日常防晒、外用或口服抗氧化剂作为基础治疗，推荐口服氨甲环酸片，联合使用三联霜剂（TCC）作为一线治疗。中重度黄褐斑或对一线治疗方案不敏感者，表皮型、色素型及色素优势型者可联用化学剥脱术或Q开关Nd：YAG 1 064nm激光，可加速黑色素的清除，近年来皮秒、超皮秒激光、微针导入氨甲环酸是新的、有潜力的治疗方向;血管型、血管优势型可联用强脉冲光与甘草酸酸注射液等，可减轻皮损炎症反应，减轻毛细血管扩张。化学剥脱术及激光、强脉冲光、甚至超皮秒激光建议用于重度、顽固性及难治性黄褐斑，并应注意能量选择、治疗次数、适应证的把握、术后修复与防晒等，以尽量避免出现色素沉着、色素减退和肤色不均等不良反应。
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[收稿日期]2019-07-09
本文引用格式：蘇欣，朱晓芳.黄褐斑的治疗新进展[J].中国美容医学，2020，29（2）：167-170.
