中药面膜辅助治疗黄褐斑临床疗效Meta分析及用药规律探讨
张丽 陈振平 杨慈航
[摘要]目的：系統评价中药面膜辅助治疗黄褐斑的疗效与安全性，探讨中药面膜中的用药规律，为临床诊疗提供参考。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库及Pubmed等，收集中药面膜单独或联合常规治疗方法，对比常规治疗方案治疗黄褐斑的随机对照试验（Randomized controlled trials，RCT）研究，依据Cochrane Reviewer Handbook 5.1中文献质量评价条例评价后，采用Review Manager Software 5.3统计软件对数据进行荟萃分析，对临床试验中使用的中药进行频次和药味统计分析。结果：共纳入13项RCT，合计1 036例患者。Meta分析结果显示，试验组患者的总有效率[RR=1.24，95% CI（1.15，1.33），P<0.00001]、两组患者复发率比较[RR=0.23，95% CI（0.10，0.53），P<0.001]，结果显示试验组临床有效率高，复发率低，差异具有统计学意义。试验组与对照组在治疗期间均有部分患者有皮肤泛红不适等轻度不良反应，两组比较无统计学意义。删除纳入的13项RCT中的重复方剂后，共纳入10首方剂，共包含29味药，药材出现总频次为94次。其中，使用频次最高的药味主要是白芷、茯苓、当归、红花、白芨、三七、白附子等，以活血、清热类药物使用频率最多，药材性味以辛、甘、苦三种为主。结论：中药面膜辅助治疗黄褐斑临床疗效明确，复发率低，用药以活血及清热药为主。
[关键词]中药面膜;黄褐斑;疗效;Meta分析;用药规律
[中图分类号]R758.4+2 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）03-0106-06
Abstract： Objective ?To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM mask for treatment of chloasma， to investigate the rules of drugs used in TCM masks. Methods ?Retrieved from CNKI，VIP， Wanfang Database， Pubmed， etc，randomized controlled trials （RCT） about clinical efficiency and adverse drug reactions of chloasma in TCM mask alone or combined with conventional drugs （test group） vs. conventional treatment （control group） in the treatment of chloasma were included. Meta-analysis was conducted by using Review Manager Software 5.3 after data extraction of studies were evaluated with Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0.Frequency statistics were conducted among included prescriptions. Results ?A total of 13 RCTs were included， totaling 1036 patients. Meta-analysis showed that the clinical effective rate of patients in the experimental group [RR=1.24， 95% CI （1.15， 1.33）， P<0.00001]， the recurrence rate of the two groups was compared [RR=0.23， 95% CI（0.10，0.53） ， P<0.001] were significantly better than the control group， and the difference was statistically significant. Some adverse drug reactions happened in the experimental group and the control group during the treating time.There were 10 prescriptions were collected after the repeated prescriptions were deleted.Above prescriptions were add up by statistical analysis;there were 29 ingredients in the clinical studies，and the total frequency for these drugs is 94. The most frequently used medicinal ingrediants are Dahurian angelica， Poria cocos， Angelica sinensis， safflower， Bletilla striata， Panax notoginseng， rhizoma typhonii， etc，and the higher frequency of the ingredients was blood circulation and heat-clearing drugs， and the medicinal properties are symplectic， sweet and bitter. the Lord. Conclusion ?The clinical efficacy and recurrence rate of Chinese medicine mask in the treatment of chloasma is clear.The main drugs are blood circulation and heat-clearing drugs.
Key words： herbal mask; melasma; therapeutic efficacy; meta-analysis; regularity of medicine use
黄褐斑，又称为“黧黑斑”、“肝斑”等，是因为黑素细胞在各种诱因下产生过量的黑色素，导致面部形成不规则形状的色素沉着斑，为临床上常见的一种色素增加性皮肤病。研究表明，黄褐斑的发生与紫外线照射、激素水平、种族及遗传等因素相关[1]。近期流行病学报道表明，黄褐斑的患病率8.8%～40.0%，其中东亚人以及生活在热带地区的人患病率更高[2]。黄褐斑对患者的外貌有着显著的影响，造成心理及情感上的困扰，降低患者的生活质量。目前，本病的现代医学治疗主要是以系统药物内服，外用脱色剂化学治疗以及选用激光物理治疗。但其结果并不是总能满足患者的预期。
传统医学运用中药面膜治疗黄褐斑有一定的优势，但也有关于治疗后不良反应的报道，同时单个研究中临床试验样本量较少，部分研究存在设计不合理的情况，导致质量欠佳，无法有效指导临床。本研究利用Meta分析的方法比较中药面膜辅助治疗黄褐斑的临床疗效及安全性，统计与整理中药面膜中组成药物，以期为临床合理运用不同的中药面膜提供一定的参考。
1 ?资料和方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究对象：纳入研究的患者性别、年龄不限，入选者均为黄褐斑患者（纳入病例符合黄褐斑的诊断标准）。
1.1.2 ?干预措施：对照组患者采用化学生物类制剂口服，或壬二酸、氢醌等脱色剂外用，光子嫩肤术以及果酸的化学剥脱术等常规治疗方法;试验组选择患者在常规治疗的基础上加用或单独使用中药面膜，治疗时间、疗程及频次不限。
1.1.3 观察指标：主要指标：①临床总有效率;②不良反应发生率;③复发率。总有效率标准参考中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的《黄褐斑的临床诊断和疗效标准》[3]。
1.1.4 排除标准：①重复发表的文献;②未公开发表的文献或会议论文;③实验设计不严谨，有明显缺陷的文献;④中药复方内服、针灸等传统医学治疗作为对照组的试验研究;⑤无法获取全文的文献;⑥临床经验总结、专利及综述等非RCT文献。
1.2 检索策略：计算机检索Pubmed、Web of Science、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库等数据库，检索时间均从建库日起至2019年3月，中文检索词主题词包括：中药面膜与黄褐斑、中药外用与黄褐斑、黧黑斑、肝斑，分别组合进行检索。英文主题词检索主要是：“melasma”，自由词有Melanoses/Melanism/freckles/freckle/chloasma/ chloasmas/melasmas;其他自由词组合包括Herbal mask/Traditional Chinese medicine masque以及clinical observation/random。
1.3 资料提取与文献质量评价
1.3.1 资料提取：两名评价员各自阅读文献后，按照拟定的纳入与排除标准对文献进行剔除与纳入，提取所需数据后进行整理及交叉核对。对于有分歧的地方交由第3位研究者通过会议、讨论是否纳入相关文献。提取内容包括纳入临床试验的总人数、试验组与观察组的病例数、患病年龄（x?±s），平均患病时间、干预措施、观察指标、复发率、不良反应发生情况及文献中选用的中药药味的记录等。
1.3.2 文献质量评价：根据Cochrane 系统评价手册[4]提供的评价标准对文献进行质量评价，包括：①具体的随机分配方法;②分配是否隐藏;③是否采用盲法;④是否具有完全结局资料;⑤是否存在选择性结局报告;⑥有无其他偏倚来源，依照风险高低评价文献质量。
1.4 统计学分析：采用Review Manager 5.3 统计软件对纳入数据进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应分析尺度，连续性变量则采用均（MD），各效应量均用95%置信区间（CI）表示。选用χ2对纳入的研究结果进行异质性检验，若异质性检验结果P>0.10且I2<50%时，多个研究不具有异质性，采用固定效应模型;若多个研究结果显示P≤0.10时，多个研究不具有同质性，则选用异质性分析与处理，采用随机效应模型分析。若产生异质性的原因是由于疗程的长短、用药剂量、病情轻重差异造成的，用亚组分析法。反之，则可选择敏感性分析。
2 ?结果
2.1 文献筛选流程：通过检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国万方数据库、Pubmed、Web of science等数据库获得相关文献556篇，去除重复后获得文献324篇，去除会议论文、综述、临床经验、专利、其他观察指标的文献等后获得文献30篇，阅读摘要后23篇，阅读全文后纳入13篇。具体文献筛选流程见图1。
2.2 ?纳入研究的基本信息和质量评价
2.2.1 纳入研究的基本信息：14项研究合计1 036例患者，其中试验组541例，对照组495例。纳入研究具体信息见表1。
2.2.2 纳入研究质量评价结果：13项研究均为RCT，所有研究两组基线资料均具有可比性，12项RCT提及随机[5-11，13-17]，但未描述具体随机方法，两项RCT提及研究运用了随机数字表法分配[10-11]，13项研究均无受试者退出，纳入研究质量评价表，见图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率：纳入的13项中药面膜辅助常规治疗方法與常规治疗药物的临床试验[5-17]，共计1 036例患者，试验组541例，对照组495例。其中13项研究均记录了色斑面积减少的总有效率。异质性检验结果显示各研究间具有同质性（P=0.34，I2=11%），I2<50%，采用固定效应模型。结果显示，中药面膜联合常规用药的临床有效率高于对照组，其差异具有统计学意义[RR=1.24，95% CI（1.15，1.33），P<0.00001]，见图3。
2.3.2 不良反应：纳入的13项研究中，共有5项RCT记录了不良反应发生病例数[5，11，13，16-17]，其中试验组患者共149例，对照组患者145例。各研究间无统计学异质性（P=0.32，I2=15%），I2<50%，采用固定效应模型进行分析，见图4。Meta分析结果显示，菱形部分位于无效竖线的右侧，因此两组患者不良反应发生情况进行比较，差异无统计学意义[RR=0.72，95% CI（0.29，1.78），P=0.47]，见图4。
2.3.3 复发率：纳入的13项研究中，共有4项RCT记录了复发率[5，7，13]，其中治疗组患者共151例，对照组患者136例。各研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0%），I2<50%，采用固定效应模型进行分析，见图5。Meta分析结果显示，治疗组黄褐斑的复发率明显低于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.23，95% CI（0.10，0.53），P<0.001]，见图5。
2.4 发表偏倚：将纳入试验研究的总有效率制作漏斗图。结果显示，倒漏斗图文献左右分布稍有不对称，提示存在一定的发表偏倚。分析其原因，可能与样本量过小，阴性结果的试验未发表有关，见图6。
2.5 用药频次统计：对纳入的13项研究[5-17]阅读全文后，共剔除3首重复方剂，对其余10首方劑进行中药使用频率统计，得出结果，纳入文献中共包含29味不同的药材，综合使用频次为94次，见表2。
2.6 药材分类及药味数量统计：对纳入的13首方剂中的药材按药效、性味、归经进行分类，其中活血药（牛膝、川芎、丹参、红花、三七、桃仁）包含药材最多，共6味。其次为清热药5味（地黄、紫草、石膏、天花粉、白蔹），解表药4味（白芷、防风、薄荷、细辛），补虚药4味（当归、甘草、山药、白芍），平肝熄风药3味（白僵蚕、珍珠、白蒺藜），化痰止咳药3味（白附子、苦杏仁、浙贝母），利水渗湿药1味（茯苓），止血药1味（白芨），祛风湿药1味（木瓜），拔毒生肌药1味（密陀僧）。
按照性味分类，辛味药物出现频次共12次，包含药物分别为白芷、白附子、白僵蚕、当归、川芎、红花、防风、薄荷、白蒺藜、密陀僧、细辛、石膏。苦味药材共出现11次，甘味中药共出现13次（白芨、白茯苓、当归、珍珠、地黄、三七、防风、甘草、山药、桃仁、紫草、石膏、天花粉），咸味中药共出现4次，酸味中药出现频次较少，共出现3次。见表3。
按照归经分类，肝经药物出现频次最多共20次，包含药物分别为白芨、白附子、白僵蚕、当归、珍珠、地黄、牛膝、川芎、丹参、红花、三七、防风、木瓜、桃仁、薄荷、白蒺藜、密陀僧、紫草、白芍。肺经药物出现12次（白芷、白芨、白僵蚕、白茯苓、甘草、苦杏仁、山药、薄荷、浙贝母、细辛、石膏、天花粉）。心经药物出现频次12次（白茯苓、当归、地黄、珍珠、丹参、红花、甘草、桃仁、浙贝母、紫草、细辛、白蔹），脾经药物8次，肾经药物5次（见表4）。
3 ?讨论
传统医学认为黄褐斑的发生多与肝、脾、肾三脏密切相关。肝气郁结导致体内气机紊乱，气血不能荣于肌肤可生黑斑[18]，或因脾虚生化不足，气血亏虚、饮食不节而水湿内停，气血不能润泽面部肌肤而生，或禀赋虚弱、肾精不足而使肾之本色上泛于面部所致。临床上不仅使用疏肝理气、健脾化湿及滋补肾精的中药内服，且使用中药面膜、刮痧等外治方法治疗黄褐斑也渊源已久。孙思邈著《千金翼方》中就曾记载一首妇人面药方：“丁香、沉香、青木香、桃花、钟乳粉、真珠、玉屑、蜀水花、木瓜花各三……上一十七味，捣诸花，……以作面妆。”
本研究发现中药面膜辅助治疗黄褐斑的总有效率较单独使用常规用药更高。试验组与对照组患者均有报道皮肤不适、泛红等不良反应，两组比较差异无统计学意义。对纳入研究的文献中使用的中药进行统计发现，其中归为肝经的中药最多，与黄褐斑的中医病机相契合，其治则应该以疏肝解郁为要。而本次研究也发现，归属于肺经的中药使用频率仅次于归肝经的药物。一则《内经》中言：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气， 邪气以从其合也”，《灵枢》中言：邪在肺，则病皮肤痛。在肺主皮毛的理论指导下，常忠莲等[19]选择用麻杏石甘汤联合二陈汤加减治疗黄褐斑，与维生素C、E口服组对照，试验发现治疗组的色斑面积较前明显缩小，临床有效率82.4%。证明从肺论治黄褐斑是可行的。二则肺属金，金伤则肾水不荣，肾水主黑，上现于面部而出现黑斑，乃五行之间相生相克不平衡而致[20]。本次研究也为从肺论治黄褐斑提供了新的依据，也为临床治疗黄褐斑拓宽了思路，即可通过调整肺宣发肃降的功能治疗皮肤病。
用药频次最高的几味药中，笔者发现白芷、白附子、白芨、白术及白僵蚕这几种药物均为白色药物。杨柳教授在临床上常选用以上这些白色药物治疗色素增加性皮肤病[21]，并提出运用中医以色治色的理论治疗色素障碍性皮肤病。即运用颜色深的中药治疗色素减少性皮肤病，浅色药物治疗色素增加性皮肤病。张薇等[22]运用珍珠加五白散（白芨、白芷、白附子、白蔹、白僵蚕、白丁香、密陀僧）调和为面膜外敷治疗55例黄褐斑患者，结果发现治疗组的有效率为87.3%，较内服对照组临床有效率高。由以上白色中药组成的经典方剂七白散内服也有一定疗效，梁伟等[23]发现运用七白颗粒治疗黄褐斑临床疗效较黄褐斑常规药物更佳，患者治疗后皮损和激素水平E2、FSH、LH水平明显低于对照组。本院常用七白散研磨成分制成中药面膜联合Q开关Nd：YAG 1 064nm激光治疗黄褐斑，临床疗效佳，见图7。现代药理学研究发现，白芷、当归、红花、白芨、白附子均有研究表明对导致黑色素生成的酪氨酸酶有明显的抑制作用。白芷，性辛温，具有散风除湿、通窍止痛、消肿排脓的功效[24]。《本草纲目》有言白芷作面脂可长肌肤，润颜色。现代研究发现白芷中挥发油的成分可抑制酪氨酸酶活性[25]，具有较强的美白、清除DPPH自由基的作用。整理统计古籍发现，白芷配伍次数最多的就是白附子、茯苓，其次为川芎，另外白蔹、细辛、白术、僵蚕、麝香、防风、白茯苓、当归也是在美白方中与白芷配伍频次较多的中药[26]。当归，性辛温，有补血活血、调经止痛的功效。研究发现以当归为主要组成的当归补血汤，与黄芪比例为7：1时，可明显抑制酪氨酸酶，从而具有美白作用[27]。红花中黄酮提取物、羟基红花黄色素A对酪氨酸酶有明显的抑制作用[28-29]。白芍提取物中如没食子酸的小分子化合物与白芍多糖等大分子物质对酪氨酸酶有显著的抑制作用[30]。另外白茯苓可健脾祛湿，白僵蚕化瘀散结，白芨消肿生肌，白附子可解毒散结等，诸药配合，研磨成粉作面脂，对黄褐斑有较好的治疗作用。
