痤疮与性激素及相关疾病的关系
周星 李臻臻 仲少敏
[摘要]痤疮是常见的皮肤病，其发病与性激素水平异常及胰岛素抵抗有一定相关性，本文综述了近年来对于痤疮与性激素、胰岛素样生长因子关系的研究进展，介绍了各种性激素水平高低与痤疮发病的关系，以及一些内分泌疾病与痤疮的伴发情况，希望在临床工作中对于痤疮患者的诊治有所帮助。
[关键词]痤疮;性激素;胰岛素样受体因子;内分泌疾病
[中图分类号]R758.73+3 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）03-0019-04
Abstract： Acne is a common skin disease， which is related to abnormal sex hormone level and insulin resistance. This article reviewed the research progress on the relationship between acne and sex hormones， insulin-like growth factor. This paper introduced the relationship between the levels of various sex hormones and acne， as well as the concomitant situation of endocrine diseases and acne. This research progress maybe helpful for diagnosis and treatment in acne patients.
痤疮是一种好发于青春期的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，发病与内分泌如性激素水平及胰岛素抵抗有一定关系。近年来国内外学者对性激素与痤疮发病的相关性及痤疮与内分泌相关疾病的伴发情况进行了大量研究，现综述如下。
1 ?痤疮发病与内分泌各种激素水平的关系
1.1 雄激素与痤疮：雄激素是一种类固醇激素，包括睾酮（testosterone，T）、双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandosterone sulfate，DHEAs）和雄烯二酮（androstenedione，AD）。其中DHEA、DHEAs和AD是雄激素的前体，T、DHT是具有活性的雄激素。皮脂腺是人类皮肤中类固醇激素合成的主要部位，有合成和加工雄激素的作用。肾上腺分泌的雄激素前体DHEA、DHEAs和AD以雄激素受体蛋白（androngen receptor protein，ARP）为载体经血循环到达靶器官皮脂腺部位。DHEAs通过位于皮脂腺和毛囊末端的真皮乳头细胞（DPC）中的类固醇硫酸酯酶水解成DHEA[1]。而脱氢表雄酮（DHEA）通过活性3β-hsd1酶的作用转化为雄烯二酮（AD），进一步在17β-hsd3酶的作用下将AD转化为睾酮（T）[2]， T在皮脂腺内的I型5α-还原酶作用下，转化为二氢睾酮（DHT）。DHT相比T与雄激素受体（AR）有更高的亲和力和更强的作用。这些经过加工的具有活性的雄激素（T和DHT）在皮脂腺與AR结合引发下游的作用。
1.1.1 T和DHT与痤疮：T和DHT被认为在痤疮发病机制中发挥了至关重要的作用。DHT不仅参与皮脂的产生，还参与皮脂腺细胞的促炎细胞因子分泌[3]。体外实验表明，通过与PPAR配体的协同作用，T和DHT促进皮脂腺细胞的过度增殖，促进皮脂生成。在正常的皮肤中，PPARβ/δ促进角质细胞正常分化，调节皮脂腺细胞分化，促进毛囊生长;痤疮患者PPARβ/δ的表达明显高于对照组，且在皮损部位明显高于非皮损部位[4]。口服甲基睾酮或内源性睾酮过高可通过上调巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子，如TNF-α来抑制伤口愈合，同时显著增加皮脂的产生。与非痤疮好发部位相比，面部痤疮好发区域皮脂腺中17β-HSD还原酶活性更强，睾酮合成增加[5]。汉族人群寻常性痤疮的易感性与17-HSD3 B1和17-HSD3 B3基因多态性有关[6]。
1.1.2 雄激素受体与痤疮：研究显示，皮脂腺细胞基底层和毛囊外毛根鞘角质形成细胞中表达雄激素受体（AR），雄激素与AR在细胞核内结合后，刺激皮脂腺细胞的增生和分泌引起痤疮[7]。研究发现，面部皮脂分泌率高的T区和皮脂分泌率低的U区皮肤相比，T区皮脂腺细胞中AR 的mRNA和蛋白表达水平明显高于U区，差异有统计学意义[8]。AR在痤疮皮脂腺导管细胞上呈高表达，提示雄激素还可以通过AR导致毛囊皮脂腺导管的异常角化，从而引起痤疮。患者皮损局部AR阳性率显著高于非皮损部位[9]。全基因组关联研究确定了一个编码损伤特异性DNA结合蛋白2（DDB2）的易感基因位点11p11.2，该位点与AR的敏感性及重度痤疮有关[10]。在患有重度痤疮的欧洲裔美国少年中，8号染色体q14区域AR的上调与myc基因有关[11]。
雄激素受体敏感性的增加或分布的改变可能对痤疮的发病有重要的影响，这也可以解释有些患者虽然血清雄激素水平不高，但由于AR的阳性率及敏感性增加，也可以出现多毛、痤疮和雄激素性脱发等高雄激素的临床表现，因此，高雄激素血症导致的疾病也被称为雄激素（受体）高敏感性疾病。
1.1.3 I型5α-还原酶与痤疮：在人体存在三种5α-还原酶的同工酶，其中I型主要在肝脏、非生殖器皮肤及附属器中大量表达，其中包括皮脂腺、汗腺、角质形成细胞和真皮成纤维细胞;II型分布于生殖器皮肤和前列腺;III型仅在各种肿瘤细胞中表达[12]。
在皮脂腺细胞中，睾酮可以通过I型5α-还原酶作用转化为DHT，这种过程在面部皮肤更为明显。I型5α-还原酶活性增加与毛囊皮脂腺导管异常角化有关，参与微粉刺的形成。研究显示，在SZ95皮脂腺细胞或HaCat角质细胞培养基中添加5α-还原酶抑制剂MK386时，能够抑制T转化为DHT，从而减弱T对皮脂腺细胞的作用[13]。
1.2 雌激素、孕激素与痤疮：孕激素如孕酮有阻断雄激素受体，抑制循环中游离雄激素的活性。雌激素如雌二醇可以通过上调性激素结合球蛋白的水平，从而减少游离的、具有生物活性的雄激素的水平;联合使用雌激素/孕酮的短效避孕药可抑制卵巢分泌的雄激素，起到抑制皮脂分泌、改善痤疮的作用[14]。
很多女性都有痤疮月经前加重的现象，可能是多种性激素水平变化的综合因素导致：①排卵期黄体酮升高，促进转化生成大量睾酮，进一步刺激皮脂腺细胞上的雄激素受体。AR敏感性增高，从而导致皮脂腺数量增多，皮脂腺分泌的皮脂成分的变化[15];②月经前雌激素水平减低，雄激素水平相对升高，并导致皮肤表面菌群数量增加[16];③月经期前黄体酮水平较低，导致孕酮对雄激素抑制作用下降[17];④月经期前雌激素的水平较低，一方面对雄激素抑制作用下降;此外，雌激素和黄体酮具有减弱促炎细胞因子的活性、抗炎的作用，月经期前这种抑制作用下降导致更容易出现炎症反应 [18]。研究发现，女性寻常性痤疮患者血清黄体酮水平较高，由于孕酮增加，雄激素转化增多，可以促进皮脂腺分泌皮脂，在重度痤疮患者中发现血清孕酮水平增高;且痤疮患者血清雌激素水平低于对照组[19]。
复合口服避孕药（OCs）是由雌激素和孕激素组成，雌激素主要是炔雌醇，孕激素类药物有所不同，分为两类：①19-去甲睾丸酮类，具有弱效雄激素作用，这一类药物可能会加重痤疮，如去氧孕烯，因此不用来治疗痤疮;②17α-羟孕酮类，具有抗雄激素作用的，如屈螺酮、环丙孕酮，因此治疗痤疮首选含有这类孕激素的复合口服避孕药，如达英-35和优思明[20]。
1.3 LH、FSH与痤疮：垂体前叶嗜碱性细胞分泌促黄体生成素（LH），LH与卵泡刺激素（FSH）协同作用，维持月经周期;其中LH刺激卵巢鞘膜细胞分泌合成雄烯二酮，FSH刺激卵巢颗粒细胞合成雌激素。LH和促肾上腺皮质激素（ACTH）的基因转录的改变能够调节雄激素的合成;月经周期中期（排卵期）LH释放高峰可刺激雄激素分泌增多，此过程可通过胆固醇经激活类固醇急性调节蛋白（StAR）介导进入线粒体后完成[21]。在PCOS发病机制中发现，由于下丘脑刺激生成的促性腺激素释放激素的频率增加，使得LH优先于FSH分泌，出现LH/FSH比值升高，并伴有高雄激素血症的临床表现，如：多毛、向心性肥胖、痤疮等[22]。在非肥胖PCOS患者多伴有LH/FSH比值≥2，20%～35%的PCOS患者可伴有血清催乳素（PRL）水平轻度升高[23]。
1.4 胰岛素样生长因子与痤疮：胰岛素样生长因子（IGF-1）是青春期的生长激素。可诱导合成雄激素并增强皮肤5-α还原酶活性，还可以通过刺激IGF-1/P13K/Akt信号通路，使FoxO1的磷酸化水平增加，从而激活AR的转录[24]。
痤疮与血清胰岛素及IGF-1水平密切相关，青春期部分青少年胰岛素的敏感性出现暂时性下降，伴随胰岛素水平一定程度的升高，此时出现了“生理性胰岛素抵抗”;同时，生长激素分泌的增加也促进肝脏分泌合成IGF-1，伴随性激素结合蛋白和IGFBP-1水平下降。在青春晚期，胰岛素和IGF-1水平达到高峰，于25岁之后逐渐下降，但血清雄激素水平并未出现明显的青春期前相较25岁之后升高的现象。可以看出IGF-1水平的变化曲线相较雄激素与痤疮发病和自然缓解的曲线更一致[25]。有研究发现，青春期后痤疮患者面部平均皮脂分泌率、血清双氢睾酮及脱氢表雄酮硫酸盐水平与血清IGF-1水平呈正相关[5]。
目前研究证实，IGF-1在痤疮发病多个环节起到重要作用：①IGF-1可以促进角质细胞及皮脂腺细胞增殖，促进皮脂腺分泌;②IGF-1决定AR的活性，高血糖负荷饮食和牛奶/乳蛋白可促进胰岛素信号转导，从而进一步增加AR的活性;③IGF-1促进雄激素合成，影响痤疮发生。Rahaman等研究发现，痤疮患者血浆中IGF-1浓度明显高于对照组，同时IGF-1与痤疮严重程度相关，IGF-1启动子基因多态性与痤疮发病也有一定的相关性，成年女性IGF-1水平与痤疮严重程度呈正相关[26]。
高糖饮食可以增加胰岛素样生长因子（IGF-1）和胰岛素的分泌，促进雄激素生成，导致高雄激素血症。同时通过激活PI3 K/Akt通路，降低FoxO1转录因子的核定位，从而诱导痤疮[27]。研究发现，在SZ95皮脂腺细胞中发现，IGF-1通过激活PI3 K/Akt/FoxO1通路，降低细胞增殖，促进细胞分化，而胰岛素较其作用较弱。DHT通过激活PI3 K/Akt通路诱导类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）在HaCaT细胞中的表达和脂肪生成[28]。牛奶可以提高胰岛素/胰岛素样生长因子1 （IGF-1）水平，从而加重痤疮。牛奶的总摄入量和脱脂牛奶的摄入量都可能导致痤疮的发生[29]。这可以解释饮食在痤疮发病中的作用，高糖及高脂饮食更容易出現及加重痤疮病情。
2 ?痤疮与内分泌疾病的伴发情况
2.1 多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征（PCOS）是女性常见的内分泌紊乱性疾病，在育龄妇女中PCOS患病率为6%～15%[24]。PCOS患者中高达95%的女性可能出现痤疮[30]。PCOS是遗传因素和环境因素之间的相互作用，导致出现性腺激素分泌异常，高雄激素血症，高胰岛素血症，胰岛素抵抗与卵巢功能障碍[31]。PCOS的临床特征包括超重、肥胖[24]，月经稀少与闭经，少排卵或不排卵;皮肤表现有痤疮（通常在背部，下巴和下颌线出现结节性皮损）、多毛、黑棘皮病、雄激素性脱发等[33]，总睾酮水平要高于正常人群[32]。
由于青春期POCS的病理特征常类似与生理青春期的特征，所以青春期PCOS临床中不易诊断和发现。但是根据患者出现月经紊乱、特征性皮肤表现需要高度怀疑该病，并可以检测雄激素、LH，FSH等水平进行确诊。即使没有明确的PCOS诊断，对症治疗也应立即开始，以预防发病[34-35]。治疗包括两方面：①纠正胰岛素抵抗：饮食调节、运动和二甲双胍;②针对高雄激素血症：口服避孕药（COCs）、抗雄激素药物和二甲双胍的联合治疗。
2.2 HAIR-AN综合征：HAIR-AN综合征是多囊卵巢综合征的一种临床亚型，女性青少年时期发病。临床表现为高雄激素、胰岛素抵抗和黑棘皮病。同时可伴有痤疮、皮肤油腻、多毛、脱发、月经紊乱等雄激素过多的症状[36]。与PCOS患者不同的是，HAIR-AN綜合征患者促黄体生成素（LH）和催乳素（PLR）处于正常水平，卵巢病理表现为间质增生。大约5%的高雄激素血症的女性患者临床会出现以上症状[37]。目前认为，HAIR-AN综合征是由于胰岛素受体基因缺陷或胰岛素受体自身抗体导致胰岛素抵抗，从而出现代偿性高胰岛素血症，进一步刺激卵巢产生雄激素。高雄激素血症的严重程度和高胰岛素血症的严重程度呈正相关性[38]。目前治疗主要是对症治疗，包括减重，二甲双胍，口服避孕药，抗雄激素治疗，胃旁路手术及激光脱毛[39]。
2.3 SAHA综合征：SAHA综合征临床表现为皮脂溢出、痤疮、多毛症及雄激素脱发。1982年首次发现妇女合并SAHA，可能与多囊卵巢综合征有关[31-33]。根据雄激素过量[34]的来源不同，SAHA进一步被分为卵巢型、肾上腺型、高催乳素血症型和特发性。该病的皮肤表现是由于高雄激素或皮肤对雄激素转化率增高所致[33]。SAHA患者常见的临床表现是皮脂溢出，约20%的患者同时具有四种皮肤表现：10%有痤疮，6%有多毛，21%有雄激素性脱发[35]。SAHA治疗的重点是纠正潜在的高雄激素血症。患有激素性痤疮的青少年，无论是否出现高雄激素血症的其他临床特征，都应接受正常的实验室高雄激素血症评估。该病发病还与血清中性激素结合球蛋白（SHBG）水平、不同皮脂腺单位雄激素代谢的异质性以及皮肤中雄激素受体表达的变异性之间的相互作用有关。
综上所述，痤疮发病与性激素水平及胰岛素抵抗有密切关系。对于临床上伴发有高雄激素血症特征性表现的患者一方面需要检测性激素水平及胰岛素水平，同时应及早进行内分泌干预，这对于缓解痤疮病情，预防其他脏器的并发症非常有必要。
[参考文献]
[1]Lessey BA，Young SL.Homeostasis imbalance in the endometrium of women with implantation defects： the role of estrogen and progesterone[J].Semin Reprod Med，2014，32（5）：365-375.
[2]Baldauff NH，Witchel SF. Polycystic ovary syndrome in adolescent girls[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2017，24（1）：56–66.
[3]Lee WJ，Jung HD，Chi SG，et al.Effect of dihydrotestosterone on the upregulation of inflammatory cytokines in cultured sebocytes[J].Arch Dermatol Res，2010，302（6）：429-433.
[4]Schmidt TH，Shinkai K.Evidence-based approach to cutaneous hyperandrogenism in women[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（4）：672-690.
[5]Vora S，Ovhal A，Jerajani H，et al.Correlation of facial sebum to serum insulin-like growth factor-1 in patients with acne[J].Br J Dermatol， 2008，159（4）：990-991.
[6]Yang XY，Wu WJ，Yang C，et al.Association of HSD17 B3 and HSD3 B1 polymorphisms with acne vulgaris in Southwestern Han Chinese[J].Dermatology，2013，227（3）：202-208.
[7]Ceruti JM，Leiros GJ，Balana ME.Androgens and androgen receptor action in skin and hair follicles[J].Mol Cell Endocrinol，2018，465：122-133.
[8]Seo YJ，Li ZJ，Choi DK，et al.Regional difference in sebum production by androgen susceptibility in human facial skin[J].Exp Dermatol，2014，23（1）：70-72.
[9]于中蛟，陆洁，段昕昕，等.痤疮患者皮损处雄激素受体的表达[J].中国麻风皮肤病杂志，2008，24（6）：433-435.
[10]He L，Wu WJ，Yang JK，et al.Two new susceptibility loci 1q24.2 and 11p11.2 confer risk to severe acne[J].Nat Commun，2014;5：2870.
[11]Zhang M， Qureshi AA， Hunter DJ，et al.A genome-wide association study of severe teenage acne in European Americans[J].Hum Genet， 2014，133（3）：259-264.
[29]LaRosa CL，Quach KA，Koons K，et al.Consumption of dairy in teenagers with and without acne[J].J Am Acad Dermatol，2016，75（2）：318-322.
[30]Schmidt TH，Shinkai K.Evidence-based approach to cutaneous hyperandrogenism in women[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（4）：672-690.
[31]Rosenfield RL， Ehrmann DA.The pathogenesis of polycystic ovary syndrome（PCOS）： the hypothesis of PCOS as functional ovarian perandrogenism revisited[J].Endocr Rev，2016，37（5）：467-520.
[33]Schmidt TH，Khanijow K，Cedars MI，et al.Cutaneous findings and systemic associations in women with polycystic ovary syndrome[J].JAMA Dermatol，2016，152（4）：391-398.
[34]DiVall S，Merjaneh L.Adolescent polycystic ovary syndrome： an update[J]. Pediatr Ann，2019，48（8）：e304-e310.
[35]Morris S，Grover S，Sabin MA.What does a diagnostic label of ‘polycystic ovary syndrome really mean in adolescence？A review of current practice recommendations[J].Clin Obes，2016，6（1）：1-18.
[36]Javed A，Chelvakumar G，Bonny AE.Polycystic ovary syndrome in adolescents： a review of past year evidence[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2016，28（5）：373-380.
[37]陸凌怡，赖慧颖，鞠强.痤疮与胰岛素抵抗相关性的研究进展[J].国际皮肤性病学杂志， 2017，43（1）：35-38.
[39]Barbieri RL，Smith S，Ryan KJ.The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism[J].Fertil Steril，1988，50（2）：197-212.
[40]Gacaferri Lumezi B，Goci A，Lokaj V，et al.Mixed form of hirsutism in an adolescent female and laser therapy[J].Iran Red Crescent Med J，2014，16（6）：e9410.
[收稿日期]2019-10-26
本文引用格式： 周星，李臻臻，仲少敏，等.痤疮与性激素及相关疾病的关系[J].中国美容医学，2020，29（3）：19-22.
