基于下调TGF-β1/Smad通路抗肝纤维化研究进展

    曹涛 朱海宏

    【摘要】肝纖维化（HF）过程由多种通路及因子参与，肝星状细胞（HSC）及TGF-β1/Smad途径在其中发挥重要作用。肝受到致病因素作用后通过TGF-β1/Smad信号通路，促进HSC活化并分泌细胞外基质（ECM），ECM过度沉积致HF。研究证实TGF-β1 /Smads信号通路同时介导HF的促进及抑制作用，故TGF-β1/Smads信号通路成为HF研究热点。

    【关键词】肝纤维化;TGF-β1;Smad蛋白

    【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.30..01

    肝在收到持续性伤害性刺激（如：病毒、寄生虫等）时，伴发系列微环境改变，激活HSC，多种信号通路及因子共同作用介导HSC转化为肝成纤维细胞（MFB），并合成大量ECM，其过度沉积导致HF。

    1 TGF-β1/Smad 信号通路

    TGF-β蛋白是一种调控细胞生长和分化、迁移和凋亡以及调节细胞外基质基因表达等作用的同源二聚体蛋白分子，其超族成员包括：骨形态发生蛋白（BMPs）、TGF-βs、激活素（activins）、抑素（inhibins）等，目前发现TGF-β亚型主要由TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三种组成，其中TGF-β1生理效应最强，其功能相对TGF-β2、TGF-β3更多，成为研究的关注热点。

    2 Smads信号家族

    2.1 Smad2/3

    Smad2/3具有高度结构相似性，但Smad2在HF中起保护作用，而Smad3过表达显示了相反作用。

    2.2 Smad4

    Smad4是共同调节型 Smads，与Smad2/3相互作用参与TGF-β信号传导。

    2.3 BMP-7与Smad1/5/8

    BMP-7与TGF-β具有相似结构及相同下游信号途径，但彼此相互调节以维持生物学活性。有实验[1]发现BMP-7在小鼠HF模型中呈现先升高后降低的变化趋势，而TGF-β随着纤维化程度呈正相关，进一步说明了BMP-7与TGF-β通路的联系。

    2.4 Smad7

    Smad7是一种抑制性Smad，可多种途径抑制TGF-β1/smad信号转导。泛素化是通过泛素-蛋白水解酶复合体通路（UPP）发挥蛋白质翻译后修饰并降解的重要途径之一，而Smurf2属于泛素连接酶E3的一种，通过介导TGF-β1 /Smad 信号转导，参与HF的发展。

    2.5 Smad与其他通路

    尽管R-Smads可被膜结合受体上的激酶结构域磷酸化，同时也被其他途径的激酶磷酸化， MAPK和NF-κB通路都是与Smads通路相关的关联通路，从其他信号通路对Smad因子进行调控，也可控制HF的发展。

    3 RNA与TGF-β/Smad

    在HF中，HSC可被多种因子激活，TGF-β1是主要因子之一。而一些研究表明，微小RNA（miRNA）及长非编码RNA等RNA途径，也可通过tgf-β1/smad通路，在HF中发挥作用。

    Tao L等人[2]在实验中使用SB431542（ALK-5的选择性抑制剂）来干扰初级人类HSC（hHSC）和LX2细胞中的TGF-β1途径，并随后评估其对miR-942诱导的影响，发现ALK-5的活性需要miR-942的上调。过量果糖的摄入降低了miR-375-3p的表达，并激活了TGF-β1/Smad信号通路，给与异甘草酸镁[3]可减轻高果糖诱导的EMT和大鼠HF，并增加了miR-375-3p表达，从而抑制了TGF-β1/Smad信号传导。

    4 小 结

    早期HF进行干预能一定程度上抑制纤维化。在HF中，TGF-β/Smad通路扮演重要角色。免疫调节细胞因子IL-10，氧化应激，微囊蛋白1（caveolin-1）及各种药物治疗等，均通过抑制第一类受体调节Smad及第二类共同调节Smad，促进第三类抑制性Smad发挥抗HF作用。重点倾向于对Smad3、Smad4的抑制，和对Smad2、Smad7的促进两大方向的研究。

    参考文献

    [1] Zou G L，Zuo S，Lu S，et al.Bone morphogenetic protein-7 represses hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via regulation of TGF-β/Smad signaling pathway[J].World J Gastroenterol，2019，25（30）：4222-4234.

    [2] Tao L，Xue D，Shen D，et al.MicroRNA-942 mediates hepatic stellate cell activation by regulating BAMBI expression in human liver fibrosis[J]. Arch Toxicol，2018，92（9）：2935-2946.

    [3] Yang Y Z，Zhao X J，Xu H J，et al.Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates high fructose-induced liver fibrosis in rat by increasing miR-375-3p to suppress JAK2/STAT3 pathway and TGF-β1/Smad signaling[J].Acta Pharmacol Sin，2019，40（7）：879-894.