普萘洛尔联合其他治疗措施治疗婴幼儿血管瘤有效率的网状Meta分析
张宇飞 刘晋灵
[摘要]目的：采用网状Meta分析方法，将普萘洛尔联合其他治疗与各对照治疗措施进行对比。方法：以“普萘洛尔”，“血管瘤”为关键词检索CNKI、VIP、万方数据;以“propranolol”“hemangioma”为关键词检索Cochrane Library、Embase、pubmed。检索期限为建库至2019年6月1日。采用STATA14.0软件Network程序包进行数据分析。 结果：共纳入18篇文献，涉及8 项治疗措施，共纳入1 469例血管瘤患者。网状Meta分析结果显示：4种联合治疗方式与单纯口服普萘洛尔相比疗效均优于单纯口服普萘洛尔治疗。普萘洛尔联合注射平陽霉素、普萘洛尔联合外用噻吗洛尔、普萘洛尔联合敷贴器的有效率均优于对应的注射平阳霉素、外用噻吗洛尔及敷贴器。各治疗措施的有效性排序为：普萘洛尔联合敷贴器>普萘洛尔联合外用噻吗洛尔>普萘洛尔联合口服糖皮质激素>普萘洛尔联合注射平阳霉素>敷贴器照射>外用噻吗洛尔>口服普萘洛尔>注射平阳霉素。结论：对于婴幼儿血管瘤的治疗，普萘洛尔联合治疗措施疗效均优于单纯的口服普萘洛尔治疗，其中普萘洛尔联合敷贴器的疗效最佳。
[关键词]普萘洛尔;婴幼儿血管瘤;网状Meta分析;噻吗洛尔;平阳霉素
[中图分类号]R732.2 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）05-0027-05
Abstract： Objective To compare propranolol combined with other treatments and various control treatments by network meta-analysis. Methods CNKI， VIP， Wanfang data，Cochrane Library， Embase and pubmed were searched for by “propranolol” and “hemangioma”. The search period is 2019-06-01. Data analysis was performed using the STATA14.0 network package. Results ?A total of 18 articles were included， involving 8 treatments， involving 1 469 patients with hemangioma. The results of network meta-analysis showed that the four combined treatments were superior to oral propranolol alone. The effective rate of propranolol combined with pingyangmycin， propranolol combined with topical timolol and propranolol combined with applicator was better than the corresponding injection of pingyangmycin， topical timolol， and application Sticker. The effectiveness of each treatment was ranked as follows： propranolol combined applicator>propranolol combined with topical timolol>propranolol combined with oral glucocorticoids>propranolol combined with pingyangmycin>application Patch irradiation>topical timolol>propranolol>injection of pingyangmycin. Conclusion For the treatment of infantile hemangiomas，the efficacy of propranolol combined therapy is better than that of oral propranolol. Among them， propranolol combined with applicator is the best.
Key words：propranolol;infantile hemangioma;network meta-analysis; timolol; pingyangmycin
婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是发生于皮肤和皮下组织的小儿常见疾病，发病率为3‰～1%，表现为皮肤表面鲜红色肿块，存在不同的自然病程。虽大部分患儿可于1岁后逐步消退，多数学者建议对于风险等级较高的患儿仍需进行早期干预。自2008年Léauté -Labrèze C[1]报道口服普萘洛尔可用于治疗IH以来，随后一系列研究评估了包括普萘洛尔等β-受体阻滞剂在临床中的有效性及安全性。目前普萘洛尔已然成为IH的一线治疗药物。另外，随着临床治疗方式的多样化及对安全性和有效性的要求提高，联合治疗已成为一种趋势。然而，目前大多数研究进行的评估仅为普萘洛尔和普萘洛尔与其他药物治疗的方案，缺乏联合方案之间的比较，这对选择最优的治疗方案提出了挑战。网状Meta分析（Network Meta-analysis）联合直接比较与间接比较的方法，可以实现对多项（3个或3个以上）的干预措施同时进行比较，并对各干预措施的有效性进行排序。因此，本研究就IH一线治疗药物普萘洛尔联合其他治疗方式，采用网状Meta分析的方法，对各治疗措施的疗效进行评价，以期为临床用药提供参考依据。
1 ?资料和方法
1.1 文献检索：以“（propranolol）AND（（infantile hemangioma）OR（complicated hemangiomas）OR（vascular malformations）OR（cavernous hemangioma）OR（capillary hemangioma）OR（cherry hemangioma）） ”为关键词，检索“Pubmed”、“Cochrane Library”、“Medline”、“Embase”，以“普萘洛尔，血管瘤”为检索词检索“CNKI”、“VIP”、“万方数据”。检索时限为自数据库建库至2019年6月。
1.2 文献纳入和排除标准：纳入标准：①研究对象：根据患儿临床表现、病史结合CT或彩超结果确诊为IH的患者，不合并其他疾病;②干预措施：普纳洛尔联合其他治疗措施治疗IH;③结局指标：联合治疗措施的有效率，采纳Achauer等[2]提出的四级标准或类似的分级标准;④研究类型：纳入文献均为随机对照实验（RCT）或临床对照实验（CCT）。
排除标准：①重复发表的文献;②综述或Meta分析等二次研究文献;③数据或资料描述不清楚的文献;④研究血管畸形、内脏型血管瘤的文献;⑤学位论文;⑥为避免因研究数量较少造成某联合治疗方案评价偏高或偏低，故排除文献数量小于3篇（不包括3篇）的联合治疗方案。
1.3 疗效判定标准：采纳Achauer等[2]提出的四级标准。Ⅰ级：瘤体缩小75%。治愈例数=（Ⅲ级+Ⅳ级）例数，有效率=治愈例数/总例数×100%。
1.4 文献筛选与数据提取：根据前述纳入与排除标准筛选并整理文献。文献资料提取内容有：纳入研究的基本信息，包括第一作者和发表年份;研究对象的基本特征，包括患者的病例数、性别、年龄、干预措施;研究结果为治疗的有效率。
1.5 纳入文献质量评估：纳入的随机对照试验采用Cochrane系统评价手册进行评估，内容包括以下6个方面：①随机分配的方法是否正确;②是否分配隐藏;③干预过程中是否使用盲法，使用是否正确;④结果数据的完整性;⑤资料是否完整;⑥其他偏倚风险。
1.6 统计学分析：网状Meta分析：使用state14.0软件进行统计分析，计算相对危险度（relative risk，RR） 和95% CI，用于比较每种治疗的有效性，绘制森林图。根据SUCRA值对各治疗措施进行排序。绘制漏斗图，评价纳入的研究是否存在小样本量效应;计算不一致性因子（inconsistency factors，IF）及其CI以评价各闭环的一致性，并进行局部不一致性检验。
2 ?结果
2.1 文献检索结果：共检索到文献1 995篇，经过筛选后共18篇文献纳入至本网状Meta分析中，文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献基本资料：在纳入的18篇文献中共有1 469例耳部瘢痕疙瘩患者，其中5篇为三臂试验，其余均为两臂试验，治疗方案涉及口服普萘洛尔（A）、口服普萘洛尔联合注射平阳霉素（B）、口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔（C）、口服普萘洛尔联合口服糖皮质激素（D）、普萘洛尔联合敷贴器（E）、注射平阳霉素（F）、外用噻吗洛尔（ G）、敷贴器（H）8 种治疗方式。18 篇研究的基本信息见表1。
3 ?纳入文献的质量评估
18篇纳入文献中5篇研究[13-15，18-19]描述了随机序列的产生方式且随机化的方式正确，其余研究均提到“随机”，但是具體方式不清楚;1篇研究[20]使用信封实施盲法，余17篇文献均未提及分配隐藏方式及是否实施盲法，大部分研究因涉及的治疗方式不同，分配隐藏和盲法无法实施，故相关偏倚风险较高;对于结果数据完整性、选择性报道和其他偏倚风险而言，所有18 篇文献的偏倚风险都较低。
4 ?网状Meta分析
4.1 绘制网络图：每个带字母的蓝色圆点代表了一种治疗措施，两点之间的线段存在表明两个治疗措施有直接比较，线段粗细表示研究组的数量，见图2。
4.2 发表偏倚的分析：对纳入研究绘制漏斗图，见图3。红色线代表合并的RR值，两条虚线代表95%可信区间，不同颜色的点代表不同的两种不同研究的直接比较。图3中的漏斗图基本对称，表明本研究存在小样本影响及发表偏倚的可能性小。
4.3 不一致性检验：使用不一致性模型进行检验，P=0.6623>0.05，不一致性不显著，故使用一致性模型对数据进行分析。局部不一致性检验的实现使用节点劈裂法（node-splitting method），结果显示各对比均P>0.05，认为不存在局部不一致性。18篇文献8项治疗措施共直接形成3个闭环，对各个闭环的研究进行一致性检验，结果显示：不一致性因子IF 为0.03～0.27，95% CI下限均为0，说明各个闭环的一致性较好（见图4）。
4.4 网状Meta分析结果：在8项治疗措施中有28个不同的两两比较，其中纳入的18篇文献有10个直接比较，剩余18 个比较将由网状Meta分析间接比较产生。口服普萘洛尔联合注射平阳霉素、口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔、口服普萘洛尔联合敷贴器照射、口服普萘洛尔联合口服糖皮质激素的有效率均高于单纯口服普萘洛尔，且差异具有统计学意义（P<0.05）。口服普萘洛尔联合注射平阳霉素对比口服普萘洛尔RR=1.30，95%CI为1.12～1.50;口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔对比口服普萘洛尔RR=1.46，95%CI为1.19～1.79;口服普萘洛尔联合口服糖皮质激素对比口服普萘洛尔RR=1.35，95%CI为1.05～1.73;口服普萘洛尔联合敷贴器对比口服普萘洛尔RR=1.58，95%CI为1.23～2.03。口服普萘洛尔联合注射平阳霉素的有效率优于注射平阳霉素RR=1.35，95%CI为1.12～1.61;口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔的有效率高于外用噻吗洛尔RR=1.41，95%CI为1.09～1.80;口服普萘洛尔联合联合敷贴器照射的有效率高于敷贴器照射RR=1.25，95%CI为1.11～1.41。口服普萘洛尔联合口服糖皮质激素的有效率高于注射平阳霉素RR=1.40，95%CI为1.01～1.95;口服普萘洛尔联合敷贴器照射的有效率高于注射平阳霉素RR=1.64，95%CI为1.17～2.28;口服普萘洛尔联合敷贴器照射的有效率高于外用噻吗洛尔RR=1.52，95%CI为1.03～2.24，见图5。
4.4 治疗措施有效性排序：各治疗措施的有效性排序及SUCRA值为：普萘洛尔联合敷贴器（91.0）>普萘洛尔联合外用噻吗洛尔 （80.3）>普萘洛尔联合口服糖皮质激素（66.3）>普萘洛尔联合注射平阳霉素（59.3）>敷贴器照射（52.4）>外用噻吗洛尔（23.7）>口服普萘洛尔（15.4）>注射平阳霉素（11.5）。由此结果可知：普萘洛尔联合敷贴器治疗效果最好。
5 ?讨论
IH是一组小儿常见的皮肤肿瘤，其发病机制仍不明确，虽大部分患儿可于1岁后逐步消退，多数学者建议对于风险等级较高的患儿仍需进行早期干预。β-受体阻滞剂具有诱导内皮细胞凋亡、对促进血管生成信号通路产生抑制作用（抑制bFGF及VEGF的表达）和减少血管内NO的释放等药理作用[21]，因此，治疗效果较好，且副作用比较温和，已被列为治疗IH的一线治疗药物。Xiaohan Liu[22]等的涉及5 130例患者的比较普萘洛尔与其他治疗方式的Meta分析结果显示：口服普萘洛尔治疗效果优于激光消融、口服类固醇激素、其他β-受体阻滞剂和手术且并发症发生率更低。不同治疗措施对不同分类、分期及分级的IH效果不同，故许多学者猜测合理利用药物的协同作用可缩短治疗时间，增加治疗有效率，目前临床中已开展了众多联合治疗方案。
本研究显示，普萘洛尔联合敷贴器的治疗方案疗效最好。敷贴器治疗是指使用装置，即90Sr-90Y敷贴器对IH表面进行照射，周围正常皮肤表面覆盖铅皮，是治疗IH最好的方法之一，但因其辐射所致副作用使临床医生对其应用较为谨慎。与普萘洛尔联合治疗不仅可发挥协同作用进一步增加疗效，还能减少辐射及用药剂量以减轻不良反应[15]。普萘洛尔外用联合噻吗洛尔疗效排名第二。噻吗洛尔是与普萘洛尔同类别的更强效的β-受体阻滞剂，外涂于瘤体表面可缩短病程并提高有效率[12]，值得在临床工作中进行推广。普萘洛尔联合口服糖皮质激素疗效排名第三。糖皮质激素因其抑制血管内皮细胞生长因子释放的药理作用曾作为治疗IH的一线用药，后因较多的不良反应被普萘洛尔所替代。糖皮质激素常作为免疫抑制剂发挥作用，但也有学者认为小剂量的使用该药可增强免疫系统[23]。故以合理的剂量与普萘洛尔联合用药可提高治疗效果[19]。普萘洛尔联合注射平阳霉素治疗有效率略低于其他联合治疗方案，平阳霉素是一种新型抗肿瘤抗生素，可通过对细胞DNA链的切断阻断细胞分裂，以干扰血管内皮细胞的增殖[24]。有研究显示注射平阳霉素对较小的海绵状血管瘤效果较好，对体积相对大的海绵状血管瘤、蔓状血管瘤及鲜红斑痣疗效较差。故该治疗方案的使用应把握适应证。
IH的联合治疗已成为一种趋势，目前已有多种多样的联合治疗方案应用于临床中。与普萘洛尔联合的治疗方案很多，除本文研究的几种方案外，还有与激光、化疗药、激素类药物注射、聚桂醇注射、外用咪喹莫特等的研究。激光作为另一种IH的一线治疗方案，常应用于较浅表的IH，且常以彻底治愈作为结局指标，故本文未纳入此方案。其他治疗方案因以结局指标进行筛选后文献数量较少不予纳入。
本文存在的局限有：①因文献以Achauer等[2]提出的四级标准作为结局指标及数量问题使国外文献纳入较少，且排除了大量其他联合治疗方案;②由于治疗方案的特殊性，纳入的18篇文献大部分无法进行分配隐藏和盲法;③本研究仅以联合治疗方案进行分析，因治疗剂量方案较少或研究较少，未进行亚组分析。
综上所述，网状Meta分析的结果显示普萘洛尔联合治疗方案对于IH的治疗均具有良好的效果，其中口服普萘洛尔联合敷贴器的疗效最佳，并得出了不同治療方案的有效性并进行了排序，但本研究仍存在一定的局限性，仍需进行更多高质量的联合治疗的对照研究，以进一步评估普萘洛尔联合治疗方案的有效性。
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[收稿日期]2019-07-29
本文引用格式：张宇飞，刘晋灵，王博，等.普萘洛尔联合其他治疗措施治疗婴幼儿血管瘤有效率的网状Meta分析[J].中国美容医学，2020，29（5）：27-32.
