他克莫司联合复方甘草酸苷片对白癜风稳定期患者血清Th1/Th2型细胞因子水平的影响

    吉津 章若画

    

    

    

    [摘要]目的：探讨他克莫司联合复方甘草酸苷片对白癜风稳定期患者血清Th1/Th2型细胞因子水平的影响。方法：选取2015年6月-2017年6月于笔者医院接受治疗的80例白癜风稳定期患者作为研究对象，随机数字表分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。对照组给予他克莫司治疗，观察组在对照组基础上联合复方甘草酸苷片治疗。治疗2年后对患者效果进行评估，比较两组患者治疗前后血清Th1/Th2型细胞因子水平、治疗效果及并发症发生情况。结果：治疗后观察组稳定期白癜风患者血清Th1/Th2型细胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平的下降幅度大于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组疗效为97.50%优于对照组的80.00%，差异具有统计学意义（P0.05）。结论：他克莫司联合复方甘草酸苷片用于治疗白癜风稳定期患者，能有效改善患者症状，提高患者治疗效果，降低白癜风稳定期患者血清Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平，安全性好，患者满意度较高，值得推广应用。

    [关键词]他克莫司;复方甘草酸苷片;白癜风;稳定期;细胞因子;IFN-γ;IL-2;IL-4;IL-10

    [中图分类号]R758.4+1 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）05-0048-04

    Abstract： Objective ?To investigate the effects of tacrolimus combined with compound glycyrrhizin tablets on the levels of serum Th1/Th2 cytokines in patients with stable vitiligo. Methods ?Eighty patients with stable vitiligo who were treated in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected as the study subjects. The random number table was divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40）. The control group was treated with tacrolimus， and the observation group was treated with compound glycyrrhizin tablets on the basis of the control group. After 2 years of treatment， the effect of patients was evaluated， and the level of serum Th1/Th2 cytokines， therapeutic effect and complications were compared between the two groups before and after treatment. Results ?After treatment， the levels of IFN-γ and IL-2， IL-4， IL-10 in serum Th1/Th2 cytokines of stable vitiligo patients in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The therapeutic effect of the observation group was 97.50%， which was better than 80.00% of the control group （P0.05）. Conclusion ?Tacrolimus combined with compound glycyrrhizin tablets in the treatment of stable vitiligo can effectively improve the symptoms of patients， improve the therapeutic effect of patients， reduce the level of serum Th1/Th2 cytokines IFN-γ and IL-2， IL-4， IL-10 in patients， reduce incidence of complications and improve patient satisfaction， which is worth popularizing and applying.

    Key words： tacrolimus; compound glycyrrhizin tablets; vitiligo; stable phase; cytokines; IFN-γ; IL-2; IL-4; IL-10

    白癜風为临床常见后天性局限性或泛发性皮肤色素脱失疾病，其多发于青年或妇女，早期并无明显自觉症状，偶有瘙痒感，但因白斑的增多导致毛发色素脱失，严重影响患者的生活质量。目前其发病机制尚不清楚，临床治疗以药物、手术、光疗三种方式为主[1]，但均具有一定局限型，且临床效果不佳，故寻找合适的治疗方法对改善白癜风患者临床疗效具有重要意义。目前研究证实[2]，白癜风患者存在Th1/Th2型免疫细胞失衡状态（即Thl功能亢进，Th2分泌减少）。由于Th1细胞主要释放IL-2、IL-10、IFN-γ等细胞因子，Th2细胞主要释放IL-4、IL-5和IL-6等细胞因子，Th1/Th2免疫细胞因子的不平衡是导致白癜风发病的机制之一，故深入研究白癜风患者血清Th1/Th2型细胞因子水平的影响对改善病情具有重要意义[3]。临床研究发现[4]，他克莫司是临床上治疗白癜风常用的外用免疫调节剂，其能加速黑素细胞增殖，为黑素细胞迁移提供良好的环境，但单用他克莫司临床效果受限。复方甘草酸苷作为复方免疫制剂，具备免疫调节和类激素样作用，联合使用能增强患者疗效[5]。因此，本研究通过观察他克莫司联合复方甘草酸苷片对稳定期白癜风患者血清Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平的影响，以明确其治疗白癜风的作用，并探讨其可能的机制，为今后他克莫司联合复方甘草酸苷片在白癜风稳定期患者中的临床疗效和预后提供理论依据。

    1 ?资料和方法

    1.1 临床资料：选取2015年6月-2017年6月在笔者医院皮肤科就诊的未治疗的80例稳定期白癜风患者作为研究对象，并选取30例健康人作为对照。根据随机数字表分为健康组、对照组和观察组。其中健康组30例，男16例，女14例;年龄18～60岁，平均年龄（40.12±3.43）岁;体质量指数19～25kg/m2，平均体质量指数（22.43±0.49）kg/m2。对照组40例，男25例，女15例;年龄18～60岁，平均年龄（38.49±4.77）岁;病程30d～2年，平均病程（1.05±0.42）年;体质量指数20～25kg/m2，平均体质量指数（23.12±0.74）kg/m2;发病部位：面颈部23例，躯干四肢13例，肢端关节4例。观察组40例，男23例，女17例，年龄18岁～60岁，平均年龄（37.11±4.82）岁;病程25d～2年，平均病程（1.09±0.45）年;体质量指数21～25kg/m2，平均体质量指数（23.66±0.79）kg/m2。发病部位：面颈部21例，躯干四肢16例，肢端关节3例。三组临床基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    1.2 纳入、排除标准

    1.2.1 纳入标准：①均符合中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的《白癜风临床分型及疗效标准》中相关诊断标准。;②符合他克莫司联合复方甘草酸苷片治疗适应证，且患者均能遵医按时、按量用药;③症状在患者背、腕、前臂等均已显现。

    1.2.2 排除标准：①近6个月给予其他药物治疗或对本研究实验结果产生影响者;②伴有自身免疫系统疾病或心血管疾病者;③入院资料不全或不能配合研究者。

    1.3 方法：对照组给予他克莫司治疗，每次取他克莫司[安斯泰来制药（中国）有限公司，国药准字：J20140148，规格：0.1%（10g：10mg）]0.1%药膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，2次/d，连用12周。观察组患者在使用他克莫司的基础上联合口服复方甘草酸苷片（日本米诺发源制药株式会社，国药准字：J20080080，规格：25mg/片）治疗，用法及用量：饭后口服，2～3片/次，3次/d。治疗3个月为一个疗程，治疗期间，每月至少复诊1次，连续3个月，连续治疗2年后对患者治疗效果进行评估。

    1.4 观察指标

    1.4.1 疗效评价标准：根据《白癜风临床分型及疗效标准》评价[6]：①痊愈：治疗后无白斑遗留，肤色恢复正常;②显效：治疗后白斑面积显著缩小，正常肤色面积占皮损一半以上，肤色有所改善;③有效：治疗后白斑与皮损有所缩小，正常肤色占全部皮损面积一半以下;④无效：治疗后未能达到前述标准。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

    1.4.2 Th1/Th2细胞因子：采集健康组受试者，观察组和对照组患者治疗前后静脉血3ml，2 000rpm/min离心5min后取血清，-20℃保存。采用ELISA法测定患者血清中Thl型和Th2型指标：IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10变化情况[7]。具体操作步骤按试剂盒说明进行。

    1.4.3 并发症：记录两组治疗过程中肝肾功能、血常规、电解质、血压、淋巴瘤等并发症的发生率并进行比较。

    1.5 统计学分析：应用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x?±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

    2 ?结果

    2.1 两组疗效比较：治疗后观察组有效率为97.50%，对照组有效率为80.00%，观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。观察组患者治疗前后效果见图1。

    2.2 两组皮损面积比较：治疗前两组患者皮损面积比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组白癜风皮损面积均较治疗前减小，观察组皮损面积为（84.34±16.42）cm2，对照组皮损面积为（121.47±19.65）cm2，觀察组小于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

    2.3 两组治疗前后血清Th1/Th2型细胞因子水平分析：与健康组比较，两组患者治疗前Th1/Th2型细胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平均显著上升，证实白癜风稳定期患者Th1/Th2型免疫细胞失衡，对照组和观察组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者血清Th1/Th2型细胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10均有所下降，且观察组患者效果优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

    2.4 两组并发症发生情况比较：两组治疗过程中均发生不同程度的并发症，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），证实他克莫司联合复方甘草酸苷片对白癜风患者具有良好的安全性。见表4。

    3 ?讨论

    白癜风为常见色素脱失性皮肤病，与皮肤黑素细胞功能消失密切相关，常伴其他自身免疫性疾病，如糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺功能不全、硬皮病、异位性皮炎、斑秃等[8-9]。白癜风的发病可能与遗传学说、自身免疫学说、精神与神经化学学说、黑素细胞自身破坏学说、微量元素缺乏学说以及外伤、日光曝晒及一些光感性药物诱发等因素相关。临床上常用激素、光疗法、免疫抑制剂等治疗白癜风，但由于患者的个体差异及治疗效果不尽相同，治疗效果不佳。近年来，他克莫司逐渐应用到白癜风的治疗中，效果理想。研究发现[10-11]，他克莫司能与细胞性蛋白质（FKBP12）结合，形成FK506-FKBP复合物蓄积在表皮细胞内，发挥对黑素细胞迁移的促进作用，且他克莫司的分子量较小，具有发挥良好的局部渗透性。复方甘草酸苷由草酸苷、甘氨酸及蛋氨酸成分构成，具有抗过敏、抗炎、免疫调节等作用，如调节Th1/Th2免疫失衡、增强T细胞活性等，故两者药物联合使用可发挥协调作用，从而有效调节机体免疫功能，用于皮炎、白癜风等疾病中的临床效果确切[12-13]。本研究结果显示，经治疗后观察组有效率为97.50%，对照组有效率为80.00%;两组患者皮损面积均减少，且观察组优于对照组。可见加用复方甘草酸苷治疗对提高疗效作用明显。两组并发症发生率比较差异无统计学意义，证实他克莫司联合复方甘草酸苷治疗可显著改善患者症状，提高治疗有效率，且安全性好。

    研究证实，辅助性T淋巴细胞亚群及其细胞因子在白癜风等自身免疫疾病的发病机制中具有重要的作用[14]。白癜风患者存在T细胞过度活化，Th1/Th2免疫应答失衡，导致Th1细胞分泌大量IFN-γ和IL-2等，刺激并介导细胞免疫及迟发性超敏反应;Th2细胞分泌IL-4、IL-5等细胞因子，调节体液免疫并介导速发型超敏反应，故Th1、Th2细胞在白癜风的发病中具有重要作用[15]。其中Th1中IL-2作为免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统中白血球的细胞活性，激活单核巨噬细胞，促进白介素-2 受体（IL-2R）表达及T0、CTL增殖，还可刺激其他细胞因子分泌，引起组织的以淋巴细胞和单核细胞系浸润为主的渗出性炎症。IFN-γ作为淋巴细胞产生的一类免疫干扰素，是激活的T细胞及自然杀伤细胞受到病毒和细菌刺激后所产生的细胞因子，通过参与抗体反应，提高人体对病毒和细菌等感染的免疫效应[16-17]。IL-4由活化T细胞产生，能调节B细胞、T细胞、巨噬细胞等;IL-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子，能调节细胞的生长、分化，参与炎性反应与免疫反应[18]。余艳丽等[19]研究认为，白癜风患者外周血中存在IgG自身抗体，可与自身黑素细胞结合，白癜风患者IgG自身抗体水平在活动期增加更明显，这表明体液免疫参与白癜风的发病机制。因此，IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10的增加可能与白癜风患者抗黑素细胞抗体的产生有关。临床上，将他克莫司联合复方甘草酸片在白癜风患者治疗中可发挥不同药物优势，有助于改善IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平。通过对患者外周血中Th1/Th2细胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平影响，进而改善患者的临床症状[20-21]。本研究结果证实，两组患者血清Thh1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10均有所下降，尤以观察组患者治疗效果显著，证实其可有效控制血清Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10的水平，使患者体内电解质平衡，利于患者恢复功能，从而促进患者康复。说明他克莫司联合复方甘草酸苷片治疗白癜风稳定期患者有效性较高，降低病症不良反应发生率，能提高患者治疗配合度，对病情恢复效果显著，提高患者出院依從率。

    综上所述，他克莫司联合复方甘草酸苷片治疗白癜风稳定期患者，能有效改善患者症状，提高患者治疗效果，降低患者血清Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平，患者满意度较高，值得推广应用。

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    [收稿日期]2019-08-12

    本文引用格式：吉津，章若画，严炯，等.他克莫司联合复方甘草酸苷片对白癜风稳定期患者血清Th1/Th2型细胞因子水平的影响[J].中国美容医学，2020，29（5）：48-51.