透明质酸填充剂的物理生物特性与临床应用

    夏炜 黄莹

    

    

    

    [摘要]透明质酸注射填充剂是目前最为广泛使用的皮肤填充剂，可以用于治疗面部细纹、褶皱或凹陷，为改善因衰老引起的容量缺失问题及重建面部年轻轮廓提供短期或长期的美容效果。本文通过解释透明质酸皮肤填充剂物理特性（流变学）及生物学特性，帮助医生更好地选择针对面部不同区域的填充剂。透明质酸皮肤填充剂流变学特性中的粘弹性和内聚力与美学效果密切相关，这两种流变学特性决定了填充剂对抵抗横向和垂直压力变形的能力，以及粘附凝胶抵抗扩散的整合能力。除此以外，透明质酸填充剂的吸水性、抗变形能力（塑形能力）和组织融合性对临床应用的影响也会在此阐述。基于皮肤填充剂的特性，为不同面部治疗区域以及不同求美需求进行个性化选择透明质酸填充剂产品是实现自然、持久美学效果的关键因素。

    [关键词]透明质酸;皮肤填充剂;粘弹性;内聚力;流变学

    Abstract： Hyaluronic acid injectable fillers are the most widely used dermal fillers to treat facial volume deficits， providing long-term facial aesthetic enhancement outcomes for the signs of aging and/or facial contouring. The purpose of this article was to explain how rheology， the study of the flow of matter， can be used to help physicians differentiate between dermal fillers targeted to certain areas of the face.This article describes how rheological properties affect performance when filler is used in various parts of the face and exposed to mechanical stress （shear deformation and compression/stretching forces） associated with daily facial animation and other commonly occurring external forces. Improving facial volume deficits with filler is linked mainly to gel viscoelasticity and cohesivity. Those properties set the level of resistance to lateral and vertical deformations of the filler and influence filler tissue integration through control of gel spreading. Selection of dermal filler with the right rheological properties is a key factor in achieving a natural-looking long-lasting desired aesthetic outcome.

    Key words：hyaluronic acid; dermal fillers; viscoelasticity; cohesivity; rheology

    透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一种广泛分布于人体和动物体内的天然合成的糖胺聚糖[1]，1960年可以从鸡冠中大量提取并且用于临床使用，随后发现用发酵法，可以不受来源限制，从而减少动物源致病污染的危害[2]。目前的透明质酸填充剂均采用发酵法制备。因透明质酸是主要的细胞外基质之一，不存在物种和组织间差异性，具有良好的生物相容性，交联后的透明质酸凝胶保留天然分子化合物的可耐受性、可降解性和可逆性，是理想的填充剂选择[3]。

    根据美国整形外科医师协会（American Society of Plastic Surgeons，ASPS）的数据[4]，使用皮肤填充剂进行面部年轻化治疗的患者持续显著增长。皮肤填充剂中，透明质酸是最为广泛使用的，2018年登记在案的透明质酸填充剂注射例数已达810 240例，比2017年增加了12.2%，与2014年相比增加了58.4%。

    根据中国调研结果[5]，中国医美行业正以每年23%的速度高速增长，预测到2020年将占全球30%的市场份额。其中微整形项目消费中，透明质酸填充位居第二位，占比高达20.5%。

    为满足高速发展的医美市场需求，全球透明质酸填充剂的种类丰富，研发工艺不断改进，针对不同部位不同作用的产品也层出不穷，同时也追求能够延长效果维持时间。这些透明质酸填充剂是通过使用交联剂，如：1，4-丁二醇缩水甘油醚（1，4-butanedioldiglycidylether， BDDE）将HA分子链连接在一起而制成的，交联的工艺不同，可以在凝胶载体中产生均质凝胶或颗粒悬浮液。不同类型的透明质酸填充剂具有不同的HA含量（浓度）并通过采用不同的交联工艺，从而达到显著影响凝胶特性，产生不同的美学改善效果[6]。用于浅层填充改善面部皱纹褶皱的填充剂与用于深层填充改善面部凹陷容量缺失的填充剂理论上是需要不同特性的填充剂。

    随着中国市场的需求扩大，透明质酸填充剂作为国家食品药品监督管理总局批准的第三类器械，产品种类正不断新增。本文旨在通过汇总国内外关于皮肤填充剂理化特性和临床应用的研究，为医生在临床应用时选择理想填充剂提供参考。

    1? 透明质酸填充剂的流变特性

    透明质酸填充至面部后，会受到剪切应力和垂直压缩/拉伸力的共同和相互作用，从而表现出两种基本类型的变形（见图1）：在一个平面上施加的横向剪切力或扭转力（图1A），填充剂会发生剪切变形。在这种情况下，材料的体积将保持不变，但其形状将发生变化;另一种受到沿垂直方向的压缩/拉伸力时（图1B），填充剂形状被保留，但体积在垂直方向上发生变化。面部不同区域受力的特点决定了透明质酸填充剂所需的特性，医生在为就医者选择透明质酸填充剂时，常常专注于考虑凝胶抗剪切力粘弹性的強弱，即填充剂的硬度带来的影响，而忽略了同样重要的抗压缩/拉伸力即内聚力的高低，也就是凝胶延伸塑形能力的影响。透明质酸填充剂的各种特性，及其与临床应用的相关性，见图1。

    2? 透明质酸填充剂粘弹性与内聚力的临床应用

    针对每个特定的适应证和面部区域的透明质酸填充剂选择，都应根据需要充分考虑填充剂的流变特性以便达到理想的美学改善效果（见图4～9）。同前所述，在理解填充剂特性和匹配相应部位时，粘弹性、弹性和内聚力这些特性都是必须要考量的因素。以下将根据面部不同治疗区域来探讨如何从透明质酸填充剂流变特性角度来选择理想的填充剂。

    2.1 中面部填充：中面部填充，主要目的是体积恢复增加丰盈感，突出度和三维轮廓改善。为了能达到该目的，所选择的填充剂其特性必须通过抵抗上覆软组织的重力和张力，剪切和压缩力，唇部和脸颊活动带来的动态牵引力以及前文所述的外部应力来保持形状和突出度。从流变学特性的角度来看，这意味着填充剂，例如JUV?DERM VOLUMA? XC （VYC-20L） 必须具有足够的弹性模量（G'）来承受剪切力，并具有中度到高度的内聚力以抵抗压缩力。内聚力因缺乏标准测量方法，往往在填充剂的选择中被忽视，但在考虑行中面部填充时，由于该区域上覆肌肉软组织系统的需重复收缩运动，足够强度的内聚力对于确保填充剂极小程度扩散和位移是至关重要的。多项临床研究显示JUV?DERMVOLUMA? XC （VYC-20L）在中面部填充中有效且安全，医师及就医者满意度均较高[13-15]。

    2.2 细纹填充：细纹填充具有可塑性和延展性。具有低内聚力，以及低至中度G*和G'的透明质酸填充剂，例如JUV?DERM VOLBELLA? XC和JUV?DERM? Ultra。Steven等[16]的研究显示应用JUV?DERM? Ultra丰唇是理想的选择，注射后12周71%的患者达到预期效果，注射后24周效果持续改善比例仍然维持在56%;而对于改善眼周/口周区域的细纹，Raspaldo等[17]和Rivkin等[18]的研究都证实了JUV?DERM VOLBELLA? XC将是理想的选择。这类透明质酸填充剂一般不会产生肉眼可见的边缘和突起，并且很适合植入真皮或真皮下。JUV?DERM? Volite（VYC-12.5）因其较低的内聚力和G'，Francois等[19]验证了其可以明显改善细纹，效果可维持4～6个月，且安全性好。

    2.3 下面部填充：下面部的运动非常丰富，形成纹理和褶皱也相对复杂，例如木偶纹、鼻唇沟与褶皱纹，因此应用于下面部的透明质酸填充剂的流变学特性也要针对性的考虑。在这个治疗区域里，填充剂需要植入深层真皮或皮下水平，因此填充剂需要可塑性好，可以与面部运动很好的整合，并且不能被触知。下面部受力中，大部分为剪切力，小部分为轻微的压缩力，因此理想的填充剂应具有中等G'以及低度至中度的内聚力，例如JUV?DERM VOLLURE? XC，Monheit等[20]的研究显示VYC-17.5L安全有效，注射后6个月93%患者效果仍然维持。然而，在治疗严重皱纹时，高内聚力的填充剂（JUV?DERM? Ultra;JUV?DERM? Ultra Plus）依然可以提供较好的矫正效果且维持时间长[21]，但可塑性会略差。

    2.4 鼻部和下颌：对于鼻部和下颌部塑性，主要需要对抗的应力来自于皮肤和突出骨结构上的肌肉张力而产生的压缩力，基本不会受到强烈的剪切应力。因此理想的填充剂应该具有高内聚力和高G'，例如JUV?DERM VOLUMA?，这类填充剂可以将横向扩散最小化，并且随时间推移依然能保持塑性的垂直突出度，Liew等[22]的研究证实了这一点，注射后12个月，效果维持良好，满意度高;JUV?DERM? VOLUX （VYC-25L）也具有以上的特性，在Ogilvie 等[23]的研究中，VYC-25L显著改善了眉间-鼻下点-颏前点角度，提升侧面线条，满意度高且十分安全。

    3? 小结

    透明质酸填充剂正成为用于医疗美容的首选材料，其显示出软组织填充物的大多数理想特征。它们确保了最佳结果，避免了其他皮肤填充剂通常可能引发的大多数不良反应和问题。粘弹性和内聚力在透明质酸填充剂设计、选择和临床疗效有着非常重要的作用，在使用透明质酸填充剂进行治疗时，基于面部动力学以及对填充剂流变学特性的了解，可以更好地做到为每个特定的治疗区域和适应证选择理想的填充剂。中高弹性模量G'的填充剂比低G'填充剂能更好地承受剪切应力。具有高G'的填充剂通常较硬，需要植入较深的层次以减少可触知性。除了粘弹性，另一个需要考虑的特性就是内聚力，具有高内聚力的填充剂更适合大面积面部丰盈，而低内聚力填充剂易于塑性和延展，适合更自然的细纹改善。为了获得良好的结果，必须了解注射的透明质酸的流变学特性，在中国因为有面相文化，同时还要深入关注就医者这方面的预期[24]，将影响透明质酸填充剂性能的客观因素与临床经验相结合将为就医者提供最佳美学改善。

    [参考文献]

    [1]Volpi N，Schiller J，Stern R，et al.Role，metabolism， chemical modifications and applications of hyaluronan[J].Curr Med Chem，2009，16（14）：1718-1745.

    [2]Kontis TC，Rivkin A.The history of injectable facial fillers[J].Facial Plast Surg，2009，25（2）：67-72.

    [3]Monheit GD，Coleman KM.Hyaluronic acid fillers[J].Dermatol Ther，2006， 19（3）：141-150.

    [4]Cosmetic Surgery National Data Bank Statistics for 2018 [J/OL].https：//www.surgery.org/media/statistics.

    [5]2017-2022年中國医疗美容行业深度调研及投资战略研究报告[J/OL]. http：//www.chyxx.com/research/201703/508223.html.

    [6]Pierre S，Liew S，Bernardin A.Basics of dermal filler rheology[J].Dermatol Surg， 2015，41 Suppl 1：S120-126.

    [7]Borrell M，Leslie DB，Tezel A. Lift capabilities of hyaluronic acid fillers[J]. J Cosmet Laser Ther，2011，13（1）：21-27.

    [8]Sundaram H，Rohrich RJ，Liew S，et al.Cohesivity of hyaluronic acid fillers： development and clinical implications of a novel assay， pilot validation with a five-point grading scale，and evaluation of six U.S.food and drug administration-approved fillers[J].Plast Reconstr Surg，2015，136（4）：678-686.

    [9]Tezel A，Fredrickson GH.The science of hyaluronic acid dermal fillers[J].J Cosmet Laser Ther，2008，10（1）：35-42.

    [10]Derek JA，Marcos B.In vitro resistance to degradation of hyaluronic acid dermal fillers by ovine testicular hyaluronidase[J].Dermatol Surg，2010，36：804–809.

    [11]Hee CK，Shumate GT，Narurkar V，et al.Rheological properties and in vivo performance characteristics of soft tissue fillers[J].Dermatol Surg，2015，41 Suppl 1：S373-381.

    [12]Tran C，Carraux P，Micheels P，et al.In vivo bio-integration of three hyaluronic acid fillers in human skin： a histological study[J].Dermatology，2014，228（1）：47-54.

    [13]Jones D，Murphy DK.Volumizing hyaluronic acid filler for midface volume deficit： 2-year results from a pivotal single-blind randomized controlled study[J].Dermatol Surg，2013，39（11）：1602-1612.

    [14]Li D，Wang X，Wu Y，et al.A randomized，controlled，multicenter study of juvederm voluma for enhancement of malar volume in chinese subjects[J].Plast Reconstr Surg，2017，139（6）：1250e-1259e.

    [15]Hoffmann K，Juvederm Voluma Study Investigators G.Volumizing effects of a smooth， highly cohesive， viscous 20mg/mL hyaluronic acid volumizing filler： prospective European study[J].BMC Dermatol，2009，9：9.

    [16]Fagien S，Maas C，Murphy DK，et al.Juvederm ultra for lip enhancement： an open-label， multicenter study[J].Aesthet Surg J，2013，33（3）：414-420.

    [17]Raspaldo H，Chantrey J，Belhaouari L，et al.Lip and perioral enhancement： a 12-month prospective， randomized， controlled study[J].J Drugs Dermatol，2015， 14（12）：1444-1452.

    [18]Rivkin A，Weinkle SH，Hardas B，et al.Safety and effectiveness of repeat treatment with vyc-15l for lip and perioral enhancement： results from a prospective multicenter study[J].Aesthet Surg J，2019，39（4）：413-422.

    [19]Hopfinger FNCLJCAMR. Safety and effectiveness of vyc-12 injectable gel for treatment of facial fine lines： 6-month results from a prospective study[J]. NCT02877069， 2019，

    [20]Monheit G，Beer K，Hardas B，et al.Safety and effectiveness of the hyaluronic acid dermal filler vyc-17.5l for nasolabial folds： results of a randomized， controlled study[J].Dermatol Surg，2018，44（5）：670-678.

    [21]Lupo MP，Smith SR，Thomas JA，et al.Effectiveness of juvederm ultra plus dermal filler in the treatment of severe nasolabial folds[J].Plast Reconstr Surg，2008， 121（1）：289-297.

    [22]Liew S，Scamp T，de Maio M，et al.Efficacy and safety of a hyaluronic acid filler to correct aesthetically detracting or deficient features of the asian nose： a prospective，open-label，long-term study[J].Aesthet Surg J，2016， 36（7）：760-772.

    [23]Ogilvie P，Sattler G，Gaymans F，et al.Safe，effective chin and jaw restoration with vyc-25l hyaluronic acid injectable gel[J].Dermatol Surg，2019，45（10）：1294-1303.

    [24]Samizadeh S.Chinese facial physiognomy and modern day aesthetic practice[J]. J Cosmet Dermatol，2019，8：161-166.