糖尿病肾病发病机制的研究进展

    马玉杰　李灿

    【摘要】糖尿病腎病是糖尿病的一种严重微血管并发症，是导致患者患慢性肾衰竭，最后行肾脏替代治疗的主要原因之一。糖尿病肾病有其复杂的发病机制，到目前仍未有明确结论，很多学者认为可能与以下因素有关，如：遗传因素、代谢紊乱、氧化应激、炎性反应及细胞因子、自噬等。

    【关键词】糖尿病肾病;发病机制;氧化应激;炎症反应及细胞因子;自噬

    【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.31..02

    随着经济发展和生活水平的提高，糖尿病患病率明显升高，糖尿病肾病的患病人数也在不断增长。研究DN的发病机制有利于疾病的诊治和延缓病情的进展。

    1 遗传因素

    据研究遗传因素在糖尿病肾病的发生发展中起着重要作用。DN受多种基因的影响。其与调节血管紧张素系统的ACE基因;AGEs受体基因;AR基因;导致脂代谢异常的APOE基因;氧化应激反应的HP基因;引起各种炎症因子释放增加的CCR5基因、VEGFA 基因和EPO基因等有关。在多基因的作用下导致了一部分糖尿病患者肾脏受损。MiRNA在DN中过度表达，导致了DN患者出现蛋白尿、高血糖状态，进而导致疾病的发生及发展。

    2 代谢紊乱

    2.1 高血糖

    有研究认为糖尿病患者的高血糖状态是导致其出现代谢异常通路，进而罹患糖尿病肾病的始发因素。在持续的高血糖水平下，患者体内葡萄糖氧化的提升和线粒体活性氧的生成增加的共同作用下加剧氧化应激，加快了细胞凋亡的速度和DNA损伤的程度，从而导致了肾小管和间质纤维化。

    2.2 多元醇通路激活

    以醛糖还原酶为限速酶的多元醇代谢通路在长时间的高血糖情况下被激活，葡萄糖在还原型辅酶Ⅱ作用下被大量的转化成山梨醇，大量堆积的山梨醇升高了细胞内渗透压，导致细胞水肿和损伤，使肾小球硬化程度加重速度加快，并使肾小管纤维化加剧[1]。并且细胞内下降的谷胱甘肽水平使细胞受到了渗透性损伤，结构及功能产生异常的细胞影响了肾小管及肾小球的功能。

    2.3 非酶糖基化及晚期糖基化终末产物（AGEs）

    晚期糖基化终产物（AGEs）是在葡萄糖和游离氨基酸或组织蛋白在高血糖状态下相结合时最终产生的物质。在患糖尿病情况下，AGEs在患者体内的水平与其发生糖尿病并发症的概率和严重程度呈现正相关，并会导致DN患者肾功能受损。Sebekova等[2]研究表明，给予含有大量AGEs饲料6周的残存肾脏大鼠模型中，其出现了与肾小球滤过率改变无关的蛋白尿，肾脏重量较前增多，这说明肾脏因富含AGEs的饲料受到了损伤。

    2.4 蛋白激酶C

    在人体各组织中大量存在，调节细胞的增殖、分化和凋亡的蛋白激酶C是其中一种与细胞内信号转导相关的蛋白激酶。张晓东等[3]提出，二脂酰甘油作为蛋白激酶C胞内的主要物质直接参与激活蛋白激酶使内皮功能产生障碍;肾小球内皮硬化、增殖与过度表达的二脂酰甘油血管内皮生长因子、ET-1及血管黏附分子有关，发生血栓性微血管病和组织炎症反应与纤溶酶原激活物抑制剂-1的过度表达相关。

    2.5 脂代谢异常

    糖尿病患者在糖代谢异常的同时常伴有脂代谢异常，血脂异常对DN的发生发展有不可忽视的危害。严重不规则增生的大鼠肾小球基底膜，中重度增生的系膜基质，局部空泡化、足细胞集中、足突增粗及倒伏、足细胞数量减少的肾小球都是由于高胆固醇血症产生的病理改变[4]。

    3 氧化应激

    氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，是DN发病最关键的因素之一。下列各种通路（如PKC、MAPK和JAK/STAT等）都是由在肾脏固有细胞中作为信号分子的活性氧激活的，多种级联反应最后损伤了细胞[5]。氧化应激可改变肾脏血流动力学，损伤肾小球内皮细胞，导致基质在系膜细胞外沉积及增厚肾小球基底膜。在糖尿病肾病患者中导致发生氧化应激的两种主要方式是NADPH氧化酶和功能障碍的线粒体[6]。

    4 炎症反应和细胞因子

    4.1 炎症反应

    有研究表明，CRP、MCP-1、IL-8和TNF等各种释放增多的炎性因子，促使巨噬细胞浸润，引起肾小球基底膜生成增加和降解变少并且加剧肾小管纤维化，导致肾小球硬化增快[7]。

    4.2 细胞因子

    最近有学者提出，TGFβ、VEGF、CTGF等细胞因子的激活导致患者罹患糖尿病肾病并促进了其病程进展[8]。在大量细胞因子的共同作用下，一连串的炎症信号通路被唤醒，加剧了肾小管及间质纤维化、增厚了细胞外基质，导致了患者进入慢性肾衰竭阶段。

    5 自 噬

    目前有学者认为自噬与肾小管上皮细胞、足细胞内环境稳定有着紧密关联，有可能成为治疗DN新的途径。肥胖型患者与非肥胖型患者比较，自噬行为在肥胖型患者近端肾小管上皮细胞中活跃程度下降，由此可见自噬行为减少有可能是导致肥胖型糖尿病患者肾脏结构及功能受损的原因[9]。

    6 小 结

    DN的发病机制与遗传因素、代谢紊乱、氧化应激、炎症反应和细胞因子、自噬等多种因素密切相关。各个因素通过各自的作用以及相互之间的影响导致疾病的产生和病情进展。目前DN的发病机制还没有明确的阐述和结论，研究清楚其发病机制对更好地预防和治疗该病有着积极意义。

    参考文献

    [1] 陈 婷，陈雁虹，沈 玮，等.野菊花提取物对糖尿病肾病大鼠的影响及作用机制[J].中国现代应用药学，2015，32（7）：791-795.

    [2] Sebekova K，Faist V，Hofmann T，et al.Eddects of a diet rich in advanced glycation end products in the rat remnant kidney model[J].Am J Kindney Dis，2003，41（3）：48-51.

    [3] 张晓东，耿文佳，魏日胞，等.炎症信号通路在糖尿病肾病中的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，12（2）：177-179.

    [4] 司晓芸，吴小燕，贾汝汉.缬草油对高胆固醇血症大鼠肾小球足细胞损伤的影响[J].医药导报，2009，28（9）：1117-1120.

    [5] Wagener FA，Dekker D，Berden JH，et al.The role of reactive ox-ygen species in apoptosis of the diabetic kidney[J].Apoptosis，2009，14（12）：1451-1458.

    [6] Noh H，Ha H.Reactive oxygen species and oxidative stress[J].Contrib Nephrol，2011，170（2）：102-112.

    [7] I. Kim，S.Rodriguez-Enriquez，and J.J.Lemasters，Selective degradation of mitochondria by mitophagy[J].Archioesof Biochemisty and biophysics，2007，462（2）：245-253.

    [8] Brosius FC.Trophic factors and cytokines in early diabetic glomerulopathy [J].Exp Diabesity Res，2003，4（4）：225-233.

    [9] Yamahara K，Kume S，Koya D，et al.Obesity-medi- ated autophagy insufficiency exacerbates proteinuria - induced tubulointerstitial lesions[J].J Am Soc Nephrol，2013，24（11）：1769-81.