维生素D缺乏与子痫前期相关性的研究进展

    吴惠珍

    【关键词】 维生素D;子痫前期;机制

    中图分类号：R714.2 ? 文献标志码：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.013

    子痫前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，发生在妊娠20周后，以高血压和蛋白尿为主要表现的临床综合征，发病率为2%～8%，可伴有脑、心、肝、肾等重要脏器的功能损害，是导致孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一[1]，国内外学者对子痫前期的病因和发病机制做了大量的研究，形成的學说包括子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素、营养缺乏等，但至今仍不能阐明[2]。维生素D是人体所必需的一种维生素，对于人的身体健康有多效性，在维持免疫的调节、血压的调节、骨骼的生长发育等过程发挥着非常重要的调控作用，缺乏维生素D会造成多种疾病。近几年临床研究显示，孕妇缺乏维生素D和子痫前期的产生有关联性。现就维生素D的生理作用和维生素D影响子痫前期的相关机制作如下综述。

    1 维生素D概述

    1.1 维生素D代谢及其生理作用 维生素D（VitD）是人体必不可少的脂溶性维生素，主要包括VitD2（麦角钙化醇）和VitD3（胆钙化醇），人体内的维生素D主要以维生素D3形式存在，大部分经皮肤内的胆固醇衍生物在紫外线作用下合成，少部分经由食物吸收。维生素D和维生素D结合蛋白结合后被运到肝脏内，在肝细胞内经过酶的作用生成了25-羟基维生素D，它是一种稳定的维生素D的代谢产物，目前绝大多数研究均将25-羟基维生素D作为衡量体内维生素D水平的检测指标[3]。美国医学研究所核准了维生素D缺乏（25-羟基维生素D水平<20 ng/mL）、不足（21～29 ng/mL）和充足（30～100 ng/mL）的定义[4]，当前对于妊娠期维生素D缺乏的诊断多采取这一标准。25-羟基维生素D在肾小管内经1羟化酶的作用，生成有生物活性的1，25-羟基维生素D。1，25-羟基维生素D随着循环运送到靶组织的不同部位，继而充分展现内分泌的功能作用。1，25-（OH）2D3除了经典的调节钙、磷代谢平衡作用外，还参与免疫应答、细胞生长、分化、凋亡等生理和病理学过程。它是骨代谢重要的调节激素，同时对皮肤组织、骨骼肌、免疫系统、神经组织、心血管、生殖器官等也具有重要作用[5]。

    1.2 维生素D缺乏与产科相关的疾病 维生素D缺乏十分常见，据估计，全球有超过10亿人缺乏维生素D[6]，生育年龄妇女特别常见。维生素D缺乏症不仅会影响骨骼健康，对妊娠、孕产妇、胎儿和产后结局都有很大影响[7]。目前的证据突出了维生素D在提供胎儿生命保障系统和胎儿发育（包括着床、胎盘形成、产后）方面的关键作用。怀孕期间的维生素D缺乏症与胎盘功能不全，自然流产和早产，先兆子痫，妊娠糖尿病，胎儿和儿童生长受损，后代自身免疫疾病风险增加的发生率相关。越来越多的临床数据表明生理妊娠需要正常的血浆维生素D水平。维生素D缺乏被认为是先兆子痫发生的独立危险因素[8]。

    2 维生素D与子痫前期

    2.1 维生素D缺乏增加子痫前期的发病风险 多项研究发现维生素D缺乏会增加子痫前期的发病风险。ACHKAR等[9]对2002年至2010年在魁北克省魁北克市和新斯科舍省哈利法克斯的2个加拿大省份进行前瞻性队列研究。参与者为孕妇169例PE和1975例对照，妊娠<20周时抽取孕妇血清，并进行25（OH）D测量。结果发生PE的妇女在平均胎龄为14周时，与对照组的妇女相比，其25（OH）D浓度显著降低，认为孕妇维生素D缺乏，可能是PE的独立危险因素。ZHAO等[10]对来自无锡市妇幼保健院13 806名孕妇进行了队列研究，该组中的所有受试者在怀孕期间测量其血清25（OH）D浓度。发现母亲维生素D缺乏的高患病率，在怀孕前不同BMI的孕妇具有不同的25（OH）D的血清浓度。不同年龄的孕妇血清25（OH）D浓度也存在显著差异，随后发生严重先兆子痫的孕妇血清25（OH）D浓度显著低于未发生严重先兆子痫的孕妇，在调整相关混杂因素后，妊娠23～28周时母体维生素D缺乏与严重先兆子痫的概率增加密切相关。同样SERRANO等[11]对从GenPE（遗传学和先兆子痫）哥伦比亚登记处招募的妇女进行了病例对照研究。这是在8个哥伦比亚城市进行的多中心病例对照研究，使用液相色谱-串联质谱法在1013例先兆子痫妇女和1015例对照组测量了25（OH）D的浓度。子痫前期妇女中52%存在维生素D缺乏，子痫前期组的25（OH）D浓度（平均29.99 g/mL;95%CI：29.40～0.58 ng/mL）显著低于对照组（平均33.7 ng/mL;95%CI：33.20～4.30 ng/mL）。在未经调整的模型中，母体维生素D缺乏症[定义为母体25（OH）D浓度<30 ng/mL]与罹患先兆子痫的可能性增加相关（OR 2.10;95%CI：1.75～2.51）。校正协变量后，与对照组相比，维生素D缺乏症女性子痫前期的发生率也有相似的增加（OR 2.18;95%CI：1.80～2.64），认为母亲低浓度的25（OH）D会增加先兆子痫的风险，但这一证据可能并不表示因果关系，需要通过有力的临床试验来证实维生素D的浓度与先兆子痫风险之间存在明确的因果关系。

    2.2 维生素D水平与子痫前期严重程度的相关性 血清维生素D水平与子痫前期病情严重程度存在相关性，BACA等[12]从1999年至2010年在宾夕法尼亚州匹兹堡市进行非整倍性筛查的12 861名女性血清中，随机抽取了2327例妊娠亚组和所有其余子痫前期病例（n=650）。在妊娠20周或更短的时间内对收集的母体血清中的25（OH）D进行了测定，评估了母体25（OH）D浓度与子痫前期总体及严重程度之间的关系，认为维生素D缺乏症增加了先兆子痫严重程度的风险。近期有不同学者[13～14]研究也发现： 子痫前期组孕妇 25（OH）D水平均显著低于正常妊娠组，重度子痫前期孕妇血清 25（OH）D水平显著低于轻度子痫前期孕妇，说明随着病情加重，血清 25（OH）D水平逐渐降低。

    由于受孕后到分娩前这个时期孕妇的身体里或许已经出现和子痫前期有关的生理变化，所以检测该时期维生素D的含量不能证明子痫前期不会造成维生素缺乏。因此维生素D和子痫前期之间的相互关系还要更加深入的研究探讨。

    3 维生素D影响子痫前期发生的相关性机制

    3.1 维生素D参与胎盘的形成并影响胎盘的功能 维生素D参与胎盘的形成并且会在一定程度上影响胎盘的功能。维生素D能够形成活化并且发挥生物学上的功能主要是依赖VDR活性酶的表达。维生素D可以和VDR进行结合并经过转录等相关途径促使胎盘的基因表达[13]。有相关研究证明，人类在孕育婴儿的前三个月内，滋养层中的VDR活性酶表达增加，在这种情况下更加促使维生素D在胎盘形成的过程中发挥着重要的作用[14]。有研究表明早孕期缺乏维生素 D，可导致胎盘形成第一阶段关键信号的传递障碍，导致胎盘血管重铸而浅着床，最终引发子痫前期[15～17]。

    3.2 维生素D对炎症免疫调节的影响 维生素D对炎症免疫有调节作用，在妊娠期发病率较高为妊娠期高血压，这一并发症的特点主要表现在母体出现全身的炎症反应，炎症往往会涉及许多的细胞，比如应激细胞、受损细胞等等[18]。有相关研究证明，孕妇患子痫疾病的前期，体内的相关炎性因子含量相比正常情况下有所增加，抗炎症因子含量会相对降低。维生素D在此过程中会发挥作用，作为一种免疫调节剂，可以通过活性因子VDR共同结合，调节抗炎因子的转录和表达。VDR活性酶广泛存在人身体的各个组织当中，如T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞等[19]。其中免疫细胞中存在的VDR有效地证明了维生素D在免疫系统工作时起到重要作用[20]。有的研究人员提出假说，认为正是由于免疫调节系统失效，导致T细胞异常，最终导致孕妇妊娠期高血压疾病发生。

    3.3 维生素D对肾素-血管紧张素调节的影响 维生素D影响子痫前期的产生大概是依靠对肾素-血管紧张素系统的调节来进行[21]。维生素D靠它的配体与环磷酸腺苷连接，然后再连接蛋白，从而阻碍肾素的显现。缺乏维生素D不仅容易增多身体里的肾素的显现量，还容易异常增加身体里所含血管紧张素Ⅱ、醛固酮的数量。血管紧张素Ⅱ对收缩血管有重要作用，从而会升高血压[22]。另外，醛固酮可以使释放一氧化氮的数量下降，抑制了内皮功能的发挥，从而对子痫前期的产生造成影响。

    3.4 维生素D对血清钙离子浓度的影响 维生素D缺乏会使机体吸收钙离子的含量下降，从而对子痫前期的产生造成影响[23]。促进钙离子吸收的最重要因素是机体内维生素D的含量。关于钙代谢吸收的过程产生在孕后到分娩前的这段时期，增多的钙离子随着尿液排到身体外面，母亲身体里的钙离子转送到胎儿身体里，上述过程都会减少母亲身体里的钙离子的数量[24] 。当前，有很多研究显示子痫前期的出现或许和血清中钙离子的含量低于正常值存在相关性，在受孕后到分娩期的这段时期补充必需的钙可以防止子痫前期的产生[25]。因此，缺乏维生素D的孕妇，或许会因为吸收钙离子的数量下降，从而使血清中钙离子的含量低于正常值而产生子痫前期。

    4 补充维生素D对子痫前期的影响

    尽管维生素D在子痫前期的发展和严重程度中的确切作用尚不清楚。但是低水平的维生素D与子痫前期有相关性，补充维生素D是否能降低子痫前期的发生风险，NAGHSHINEH[26]在一项随机对照试验中，对两组中的140名未生育孕妇在妊娠16周直至分娩前接受了600 IU/天的维生素D补充或不含维生素D的补充。研究结果表明在妊娠中期可以补充维生素D，尽管补充维生素D与先兆子痫之间无显著关联，但能降低先兆子痫的风险。WAGNER等[27]把纳入的研究对象分为三组之后分别进行维生素D的补充，剂量为400 IU、2000 IU、4000 IU，系统回顾分析后，接受补充维生素D的孕妇与没有补充的孕妇相比，前者的子痫前期发生风险减少。HYPPNEN等[28]为了评估维生素D在先兆子痫发展中的作用，对2个大规模流行病学研究的新数据进行了系统的综述和荟萃分析，研究表明孕妇血清低25（OH）D浓度会增加先兆子痫的风险，早期补充维生素D会降低这种风险。但目前尚无孕期推荐维生素D的摄入量以预防子痫前期的发生，各研究报道的补充摄入量范围波动在400～2500 U/d[29]。当然，亦有学者对此持相反的看法，对于不一致的研究结果，结合维生素D在体内的代谢过程，考虑可能同维生素D受体基因或代谢关键酶基因多态性有关[30]。

    总之，人群中维生素D缺乏很常见，其可引发许多健康问題。当前的研究发现孕期维生素D水平低者子痫前期的发病风险明显增加，缺乏维生素D和早期发生或者严重的子痫前期有着密切关系。维生素D水平对子痫前期有预测价值，且孕期及早补充维生素D有助于降低子痫前期的发病风险，但不是独立影响因素。预防子痫前期的发生包括药物治疗、饮食疗法和生活方式改变，最根本的治疗仍是终止妊娠和胎盘娩出。

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    （收稿日期：2020-05-11 修回日期：2020-05-28）

    （編辑：梁明佩）′U-±s）