垂体促甲状腺激素瘤合并糖尿病1例报道

    刘燕 马刚 季玉亮

    【关键词】 促甲状腺激素瘤;糖尿病;文献复习

    DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.076

    垂体促甲状腺激素（TSH）瘤是一种极其罕见的能引起甲状腺功能亢进的垂体肿瘤， 仅占垂体瘤的1.1% ～2.0%[1， 2]， 1960年Jailer报道首例 TSH 瘤病例[3]， 至今为止已报道的例数超过450例[3]。该病起病隐匿， 进展缓慢， 多数者以甲状腺功能亢进症（甲亢）为首发表现就诊， 临床易误诊为甲亢并采用抗甲状腺药物治疗， 甚至行131I治疗或甲状腺次全切除术治疗， 这不仅不能使中枢性甲亢得到有效控制， 反而可能加剧疾病进展， 使患者出现严重的并发症。因此垂体TSH瘤合并糖尿病的病例更是非常少， 潍坊市坊子区人民医院诊治1例， 现报告如下。

    1 病历资料

    患者， 女， 40岁， 口干、多饮、多尿4年， 间断出现双手指麻木不适， 头晕不适4 d。患者于4年前无原因及诱因出现口干、多饮、多尿， 伴有消瘦、乏力、头晕， 饮水量约2500 ml/d， 尿量与之相当， 体重减轻约10 kg， 无多食、善饥、心慌、多汗、手颤症状， 监测血糖升高， 诊断为糖尿病， 应用二甲双胍、消渴丸控制血糖， 平时空腹血糖在5～8 mmol/L，

    餐后2 h血糖未监测， 病程中间断出现双手手指麻木不适， 目前应用消渴丸7粒/次， 2次/d及中药控制血糖， 6个月前开始出现头痛， 为全脑持续性胀痛， 双颞部为著， 头晕、心慌、易饥， 伴有视力下降， 无恶心、呕吐， 无肢体抽搐， 无闭经、泌乳， 无肢端、相貌改变， 近4 d患者未用降糖药物， 监测血糖升高， 伴有頭晕不适， 尿不尽感， 为求治疗来诊。既往史：往有间断头疼病史多年， 否认肝炎、结核等传染病史及密切接触史;否认药物及食物过敏史;无手术、外伤及输血史;预防接种随当地进行。个人史：出生于黑龙江省哈尔滨市， 目前居住在山东省潍坊市坊子区， 无疫区接触史， 无放射性物质、工业毒物、粉尘密切接触史， 无冶游史， 平素生活规律， 无烟酒等不良嗜好。入院查体：体温（T）：36.4℃， 脉搏（P）：69次/min， 呼吸频率（R）：18次/min， 血压（BP）134/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 神志清， 精神一般， 双眼视力粗测下降， 双颞侧视野无缺损， 双肺呼吸音清， 无干湿性啰音。心率69次/min， 律齐， 各瓣膜区未及杂音。腹平软， 无压痛、反跳痛， 肝脾未及， 双下肢无浮肿， 双足背动脉波动正常。相关辅助检查， 腹部彩超示肝胆胰脾双肾未见明显异常。双侧颈动脉未见明显异常。尿常规、大便常规、血常规、血沉、肝功能、肾功能、电解质、血脂、心肌酶、C反应蛋白（CRP）大致正常。糖化血红蛋白：9.0%。C肽释放试验：空腹C肽：0.35 ng/ml（参考值0.44～7.62 ng/ml）， 餐后1 h C肽：1.99 ng/ml（参考值3.76～14.22 ng/ml）， 餐后2 h C肽：4.55 ng/ml（参考值1.58～13.52 ng/ml）， 餐后3 h C肽：4.41 ng/ml（参考值0.47～9.11 ng/ml）。雌二醇（E2）测定28.17 ng/ml↓。促黄体生成素（LH）13.01 mIU/ml↑。促卵泡刺激素（FSH）55.27 mIU/ml↑。泌乳素（PRL）27.47 ng/ml↑（参考值：72～511 mIU/L）。孕酮（PGN）0.70 ng/ml↓。睾酮（T）0.31 ng/ml。促肾上腺皮质激素（ACTH）16.7 pg/ml（参考值7.2～63.6 pg/ml）， 皮质醇（Cor）273.8 nmol/L（参考值160～660 nmol/L）。促甲状腺激素受体抗体（TRAb）16.96 IU/ml（参考值0～30 IU/ml）。甲状腺功能：TSH 4.04 μIU/ml（参考值0.35～4.94 μIU/ml）， 游离甲状腺素（FT4） 48.69 pmol/L↑（参考值9.01～19.05 pmol/L）， 游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）12.50 pmol/L↑（参考值2.63～5.71 pmol/L）。复查甲功七项：三碘甲状腺原氨酸 2.07 ng/ml↑（参考值0.57～1.58 ng/ml），?甲状腺素 24.44 μg/dl↑（参考值4.87～11.72 μg/dl）， FT3?11.81 pmol/L↑， FT4 50.96 pmol/L↑， TSH 5.83 μIU/ml↑， 抗甲状腺球蛋白抗体53.13 IU/ml（参考值0.00～115.00 IU/ml），?抗甲状腺过氧化物酶抗体5.00 IU/ml（参考值0.00～5.61 IU/ml）。

    甲状腺激素水平及TSH水平升高， 考虑垂体性甲亢。垂体核磁共振示鞍区占位性病变， 考虑为垂体腺瘤， 建议增强扫描进一步检查。大小1.9 cm×1.6 cm×1.5 cm。诊断：糖尿病、TSH瘤。患者入院后给予胰岛素联合二甲双胍缓释片、拜糖平、吡格列酮控制血糖， 胰岛素用量全天用量约50 U， 血糖控制一般， 后去潍坊市脑科医院行手术治疗。潍坊市脑科医院检验结果LH 23.09 IU/L↑。PRL789.50 mIU/L↑。ACTH 24.28 pg/ml，?甲状腺功能：TSH 6.42 μIU/ml， FT4? 48.28 pmol/L↑， FT3?10.69 pmol/L↑。生长激素（GN）1.0 ng/ml。颅脑磁共振成像（MRI）强化：注射钆喷酸葡甲胺盐（Gd-DTPA）后， 行SE序列轴位、矢状位、冠状位动态扫描示垂体体积增大， 呈圆状改变， 垂体柄右偏， 鞍膈膨隆， 视神经高抬， 鞍底下陷， 左侧为主， 符合垂体大腺瘤。鼻窦薄层+三维重建：符合鞍区占位改变。眼科会诊示双眼视力1.0， 双眼视野颞侧缺损， 考虑与肿瘤压迫有关。诊断为TSH瘤， 2型糖尿病。行鼻蝶入路鞍区占位病变切除术， 术后复查PRL 277.60 mIU/L， 甲状腺功能：TSH 3.45 μIU/ml， FT4 34.60 pmol/L， FT3 5.94 pmol/L。出院后继续口服二甲双胍、阿卡波糖及格列美脲控制血糖， 血糖控制好， 口服泼尼松替代治疗， 逐渐减量， 后期随访激素停用， 恢复良好， 仅口服二甲双胍缓释片0.5 g， b.i.d.， 拜糖平50 mg， t.i.d.降糖， 空腹血糖6～7 mmol/L， 餐后血糖7～8 mmol/L。

    2 討论

    垂体TSH分泌瘤（thyrotropinomas）是由垂体TSH细胞增殖所引起的内分泌肿瘤， 多具有侵袭性。该病发病隐匿， 进程缓慢， 早期可能无任何临床症状， 容易漏诊及误诊， 多数者以甲亢为首发表现就诊， 按照毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）予以抗甲状腺药物长期治疗， 或是131I治疗， 甚至行手术治疗， 不仅不能使甲亢得到有效控制， 反而可因负反馈调节机制加重垂体TSH瘤， 出现严重并发症。TSH瘤绝大多数为大腺瘤（约90%）， 随着检测手段的提高， 微腺瘤的检出率也相应增高[3， 4]。Beck-Peccoz和 Persani[5]报道在未经治疗的TSH瘤患者中约34%为微腺瘤， 而接受药物治疗后的TSH瘤患者仅19%为微腺瘤， 本例患者属于较小的大腺瘤（大小1.9 cm×1.6 cm×1.5 cm）。TSH瘤发病年龄及性别无明显差异， 临床上均有甲状腺功能异常， 但程度不一， 有些甚至还分泌PRL、GH等其他激素引起相应的临床症状。本患者甲状腺功能异常， FT3、FT4升高， TSH正常或升高， PRL也升高， GN正常， 出现甲亢症状如心慌、易饥， 但无泌乳及肢端肥大症的临床表现， 手术后甲状腺功能及PRL水平正常。

    TSH瘤为继发性甲亢， 其可有甲状腺毒症和弥漫性甲状腺肿的体征， 但其症状及体征较原发性甲亢明显轻， 突眼、胫前黏液性水肿和周围性麻痹等表现更少见。如果出现突眼， 可能与肿瘤侵犯眼眶有关。当垂体肿瘤直径>1 cm时， 可出现压迫鞍膈所致的头痛， 发生率>72%[6]。文献报道， 约80%的TSH瘤为大腺瘤或巨大腺瘤[7， 8]。随着本病报道的增多， 临床医师对该病的认识也逐步提高， 借助于目前检查技术， 垂体TSH微腺瘤的发现率也有所增加。本病例患者就有头痛症状， 病程中出现视野缺损， 但患者未进行系统检查， 因此虽有头痛病史多年， 但一直未诊断明确。

    TSH瘤实验室检查提示血清FT3、FT4水平增高， TSH正常或者高于正常。垂体MRI可发现鞍区占位[9]。本例患者为中年女性， 有甲状腺功能亢进的表现， 多次复查FT3、FT4、TSH均增高， 鞍区提示明显占位， 符合TSH瘤的诊断。TSH 瘤需要与Gravess病相鉴别， 两者临床表现相似， Gravess病是自身免疫性疾病， 甲亢症状明显， 常出现心慌、多汗、手抖， 多伴有突眼、 周期性麻痹， 甲状腺呈弥漫性肿大， 甲状腺功能提示：总三碘甲腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、FT3、FT4增高， TSH降低。核磁共振检查无鞍区占位， 而TSH瘤的TSH不被抑制。二者治疗方法截然不同。Gravess病患者治疗首选抗甲状腺药物治疗， 其次131I治疗， 必要时给予手术治疗。TSH瘤患者使用抗甲状腺药物治疗后， 会使肿瘤体积增大， 增大了手术完全切除肿瘤的难度[5]， 因此TSH瘤不能选择抗甲状腺药物治疗。TSH瘤早期可仅有血清TSH升高， 要与原发性甲状腺功能减退症（甲减）相鉴别。甲减是甲状腺激素合成及分泌减少， 或其生理效应不足导致机体代谢降低的一种疾病， 病因复杂， 以原发性多见， 自身免疫损伤是最常见的原因， 其次为甲状腺手术、131I治疗;继发性甲减少见， 因此详细询问既往史， 并检测甲状腺功能及甲状腺抗体可排除诊断， 必要时可行垂体MRI检查了解垂体情况。

    此外， TSH瘤还需与甲状腺激素抵抗综合征（Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone， SRTH）相鉴别， SRTH也称甲状腺激素不敏感综合征（THIS）， 由Refetoff在1967年首次报道。本病以家族性发病为多见， 也有少数为散发病例， 约占1/3[10]。临床表现血清FT4和FT3持续升高， 同时TSH正常， 患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。垂体选择性甲状腺激素抵抗（PRTH）在三碘甲状腺原氨酸抑制试验、TSH释放激素兴奋试验中为被抑制状态[11];而生长抑素类似物在控制 PRTH 症状上无潜在效益[12]。

    脑垂体是重要的内分泌器官， 分前、后两叶， 前叶分泌促肾上腺皮质激素、TSH、GN等升糖激素， 这些激素作用于肾上腺、甲状腺等靶器官， 使人体内肾上腺皮质激素与甲状腺激素分泌增多， 直接促使血糖升高， 本患者为TSH瘤， 甲状腺激素水平增高， 加大了血糖达标的难度， 入院时需要应用胰岛素才能控制血糖， 胰岛素用量大， 手术后仅用降糖药物控制血糖， 在临床上如碰到胰岛素用量较多， 胰岛素不敏感的患者， 要考虑到是否有垂体瘤引起的继发性糖尿病。

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    [收稿日期：2019-09-18]