尼莫地平联合神经生长因子对脑出血患者hs-CRP、IL-8、TNF-α的影响

    林永识 朱竞繁 王霞 李南京 罗选才 杨学智

    

    【摘要】 目的 分析联合应用尼莫地平与神经生长因子对脑出血患者生物标志物的影响。

    方法 选取2018年6月～2019年6月期间神经内科脑出血患者96例作为研究对象，采用随机数字表分为观察组与对照组，各48例，对照组给予甘露醇及常规对症治疗，观察组在常规治疗的基础上给予尼莫地平联合神经生长因子治疗。对比两种不同的治疗方案对生物标志物的影响和治疗效果。

    结果 治疗前两组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组评分均减少，且观察组较对照组减少更为明显，差异有统计学意义（P0.05）;治疗后，观察组患者血清hs-CRP、IL-8、TNF-α水平比对照组低（P<0.001）。

    结论 联合应用尼莫地平与神经生长因子治疗脑出血患者能有效减少血清炎性因子分泌，减轻神经功能缺损程度。

    【关键词】 脑出血;尼莫地平;神经生长因子;炎性因子;神经功能

    中图分类号：R743.34 ? 文献标志码：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.006

    【Abstract】 Objective To analyze the effect of nimodipine combined with nerve growth factor on biomarkers of intracerebral hemorrhage.

    Methods 96 patients with cerebral hemorrhage in the neurology department between June 2018 and June 2019 were selected as research objects.Patients were divided into observation group and control group by means of random number table with 48 cases in each group.The control group were treated with mannitol and conventional therapy，while the observation group were treated with nimodipine combined with nerve growth factor on the basis of routine treatment.And then，the effects of the two different treatment options on serum biomarkers and treatment effects were compared.

    Results Before treatment，difference of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） scores between the two groups was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the scores of both groups decreased，and the observation group decreased more significantly，and difference was statistically significant（P0.05）.After treatment，the levels of serum hs-CRP，IL-8 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group（P<0.001）.

    Conclusion Nimodipine combined with nerve growth factor in the treatment of cerebral hemorrhage can effectively reduce the secretion of serum inflammatory factors and reduce the degree of nerve function defect.

    【Key words】 cerebral hemorrhage;nimodipine;NGF;inflammatory factor;neurological function

    腦出血（ICH）是一种发病率高且多为预后不良的破坏性疾病。脑出血因自发的外渗的血液进入脑实质而引起发病[1]，且≥75%患者有高血压及动脉硬化病变，以>60岁患者居多[2]。研究表明，多数省市的急性脑出血发病率呈明显上升趋势[3～4]。尼莫地平为钙通道阻滞剂，主要作用为扩张脑血管，有效改善神经功能，具有良好的通透性，易于透过血脑屏障，维持脑细胞中有效血药浓度，使药物效果有效发挥。神经生长因子是一种神经营养因子物质，既可保护正常的神经细胞，同时修复受损的神经细胞等。大量研究表明，脑出血后多种复杂因素交互作用影响导致脑损伤的病理机制，其炎性因子反应为脑损伤重要环节，且其量与脑损伤程度有相关性[5～7]。本研究通过探究尼莫地平联合神经生长因子治疗脑出血患者对其生物标志物的影响，为脑出血提供更有效的治疗方案，具有重要的临床意义。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料

    纳入2018年6月～2019年6月期间我院神经内科脑出血患者96例作为研究对象，采用随机数字表分为观察组与对照组，各48例。观察组男27例，女21例，平均年龄（70.0±4.5）岁;出血部位：基底核区17例，脑桥5例，脑室3例，脑叶5例，小脑6例，内囊12例。对照组男25例，女23例，平均年龄（70.0±6.5）岁;基底核区16例，脑桥4例，脑室4例，脑叶6例，小脑8例，内囊10例。观察组与对照组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。该项目获得惠州市第六人民医院医学伦理委员会批准，参与项目的患者充分知情并签署知情同意书。

    1.2 纳入标准与排除标准

    纳入标准：①符合《中国脑出血诊治指南（2014）》[8]中的脑出血诊断标准;②首次发病;③经头颅计算机体层成像（CT）和磁共振成像（MRI）确诊为脑出血，且病灶部位与临床症状和体征相符。排除标准：①脑出血量>30 mL或脑疝形成需要开颅手术治疗;②3个月内再发脑出血者;③可疑合并脑肿瘤出血、颅内血管畸形;④舒张压>130 mmHg或收缩压>220 mmHg，伴有严重心、肾、肝等器官功能障碍;⑤对其中任何成分过敏者;⑥血管畸形;⑦出血破入蛛网膜下腔或者脑室。

    1.3 治疗方法

    对照组给予常规治疗，包括绝对卧床静养、控制血压、血糖、吸氧、预防感染等，20%甘露醇（东莞市普济药业有限公司，生产批号：18041902）125～250 mL静脉滴注（q8h），脱水降低颅内压。观察组在常规治疗的基础上加用神经生长因子（ 武汉海特生物制药股份有限公司，产品批号：201708053），肌注，1支/（次·d），疗程28 d。同时给予尼莫地平（拜尔医药保健品有限公司，生产批号：20133010）10 mg 微量泵输入，1次/d，疗程 14 d。

    1.4 观察指标及血清指标检测

    采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评价患者治疗前、治疗后4周神经功能缺损程度。分别于治疗前、治疗4周肘静脉（空腹）采血5 mL，离心10 min（2500 r/min），血清分离。IL-8、TNF-α和hs-CRP采用酶联免疫吸附法检测，严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒由南京建成生物有限公司提供。

    1.5 统计学方法

    分析数据采用SPSS 19.0 软件，符合正态分布且方差齐的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验;不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）“M（P25～P75）”表示，两组间及组内比较用独立样本的非参数检验计算。以α=0.05为检验水准，双侧检验。

    2 结 ?果

    2.1 两组患者治疗前后神经功能缺损程度NIHSS评分比较

    治疗前两组患者临床神经功能缺损评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组评分均減少，且观察组较对照组减少更为明显，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

    2.2 两组患者治疗前、治疗后4周hs-CRP、IL-8、TNF-α水平比较

    治疗前两组患者的hs-CRP、IL-8、TNF-α比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的这三项指标均降低，且观察组降低更明显（P<0.001）。见表2。

    3 讨 ?论

    脑出血是致残率、致死率较高的临床常见疾病之一，多见于老年人群，严重威胁患者的生命，主要与出血后继发性脑损伤引起炎性反应、脑水肿、自由基损伤、补体系统活性并释放血管活性物质和氨基酸毒性等的复杂发生机制密切相关，且凝血酶释放、血红蛋白毒性作用等是引起脑出血后脑水肿导致神经功能缺损的主要原因[9～10]。尼莫地平为阻滞型Ca2+拮抗剂，能有效增加侧支循环血液供应量，减少血管内皮细胞活性物质、炎性介质的释放及脑细胞自由基的生成，利于维持血管平滑肌弹性，加快出血的吸收，以减少脑水肿的发生[11～12]。神经生长因子为分泌型小分子蛋白，能维持交感神经元、感觉神经元的功能及存活，促进神经细胞分化，促使轴突生长[13]。尤其是中枢神经系统神经受损时，可对神经生长因子及其受体进行表达，从而促使神经元成活，修复神经功能[14]。

    大量研究表明，脑出血后多种复杂因素交互作用影响导致脑损伤的病理机制，其炎性因子反应为脑损伤重要环节。TNF-α是脑出血与缺血性再灌注损伤环节炎性反应的始动因子;IL-8是脑出血病灶点炎性细胞活化与聚集的关键刺激因子，可导致病灶点炎性细胞趋化浸润、血管通透性增加、炎性递质恶性释放，从而引起血管内皮细胞损伤加重，导致基底膜及脑神经元细胞损害;hs-CRP为炎性反应主要指标，当血肿压迫脑组织及缺血时，促进免疫机制活化及炎症递质快速释放;且炎性因子与脑出血损伤及水肿症状有明显相关性[15]。我们研究发现治疗前NIHSS评分及血清hs-CRP、IL-8、TNF-α水平间无统计学意义，而治疗后观察组患者NIHSS评分及血清hs-CRP、IL-8、TNF-α水平均低于对照组，综合分析表明，联合应用尼莫地平与神经生长因子治疗脑出血患者，能有效使血清炎性因子分泌减少，神经功能缺损程度减轻，利于改善患者神经功能。但本研究存在一定局限性，即观察时间较短、样本量较小，故有待通过延长观察时间、扩大样本量来进一步研究证实尼莫地平联合神经生长因子对脑出血患者的远期影响及二者的具体作用机制。

    综上所述，脑出血患者联合应用尼莫地平与神经生长因子治疗效果良好，可减轻炎症反应，能有效减少血清炎性因子分泌，减轻神经功能缺损程度，利于神经功能恢复。

    参 考 文 献

    [1] ?LEI C，WU B，LIU M，et al.Pathogenesis and Subtype of Intracerebral Hemorrhage （ICH） and ICH Score Determines Prognosis[J].Curr Neurovasc Res，2016，13（3）：244-248.

    [2] ?XIONG L，BOULOUIS G，CHARIDIMOU A，et al.Dementia incidence and predictors in cerebral amyloid angiopathy patients without intracerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2018，38（2）：241-249.

    [3] ?李傲，朱素英，陈梦飞，等.高血压脑出血患者流行病学及临床特征分析[J].中华脑科疾病与康复杂志（电子版），2018，8（1）：11-14.

    [4] ?杨健文.西双版纳州近10年傣族高血压脑出血发病率分析[J].中国医药科学，2016，6（2）：114-117.

    [5] ?郭思琪，张明月，张琳，等.血清炎症因子和氧化应激产物的动态监测在急性脑出血患者中的应用[J].黑龙江医药科学，2018，41（4）：73-75.

    [6] ?焦光辉.急性脑出血患者血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、超氧化物歧化酶、丙二醛水平与周围脑组织水肿的相关性研究[J].中国基层医药，2016，23（24）： 3692-3695，3875.

    [7] ?石艳芬，陈源清.血清炎性因子浓度对急性脑出血恶化的预测价值[J].医疗装备，2018，31（14）：54-55.

    [8] ?中华医学会神经病学分会.中国脑出血诊治指南（2014） [J].中华神经科杂志，2015，48（6）：435-444.

    [9] ?范百亚.尼莫地平治疗急性脑出血血清超敏C-反应蛋白、白细胞介素-6、高迁移率蛋白-1的变化及效果观察[J].解放军医药杂志，2017，29（2）：91-94.

    [10] ?田威.涼血散瘀汤联合尼莫地平治疗脑出血后缺血性脑损伤的临床研究[J].中医药信息，2017，34（5）：74-76.

    [11] ?杜陈，刘伦波，冯爱平，等.尼莫地平在改善高血压脑出血患者脑血管动力学参数中的作用分析[J].河北医药，2014，6（7）：1031-1032.

    [12] ?刘爽，王福莉，詹奇，等.脉络宁注射液联合依达拉奉和尼莫地平治疗高血压脑出血疗效观察[J].中医药信息，2017，34（1）：96-98.

    [13] ?周晓香，姚汉云.尼莫地平对脑出血患者血浆神经肽Y及超敏C反应蛋白水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，6（8）：28-30.

    [14] ?LI Z，HE Q，ZHAI X，et al.Foxo1-mediated inflammatory response after cerebral hemorrhage in rats[J].Neurosci Lett，2016，629：131-136.

    [15] ?FU G，WANG H，CAI Y，et al.Theaflavin alleviates inflammatory response and brain injury induced by cerebral hemorrhage via inhibiting the nuclear transcription factor kappa beta-related pathway in rats[J].Drug Des Devel Ther，2018，12：1609-1619.

    （收稿日期：2020-02-06 修回日期：2020-04-26）

    （编辑：王琳葵 潘明志）