结外NK/T细胞淋巴瘤治疗进展

    赵怡宁 陶丽菊

    【关键词】?淋巴瘤;NK/T细胞;治疗

    中图分类号：R733.1?文献标志码：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.09.014

    结外NK（自然杀伤）/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKL）是一类来源于NK细胞或NK样T细胞的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），根据其免疫表型及结外表现，2016年世界卫生组织（WHO）分类中将发生于鼻腔及鼻腔外者正式命名为结外NK/T细胞淋巴瘤 鼻型。ENKL有着恶性程度高、发病率低的特点，但近年来，发病率呈逐渐上升趋势，且具有明显的地域及种族差异性，在欧美国家发病率不足1%，而在亚洲、南美洲发病率较高，其中我国约占15%[1]，ENKL是中国外周T细胞淋巴瘤中最常见的一种病理类型，主要发生于鼻部及鼻旁侧的邻近组织，少数累及上呼吸道、消化道及皮肤等，侵袭性高，临床进展快，中位生存期短，预后较差[2]。其病因及发病机制尚不明确，可能与染色体异常、基因突变、蛋白异常表达、信号通路变化、爱波斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染及间质血管浸润等有关。因其独特的生物学及临床特点，目前尚无统一的治疗方案，现将近年来的治疗进展综述如下。

    1?放疗

    ENKL对放疗敏感，故放疗对于局限期ENKL有着重要意义，目前已有众多文献报道局限期的低危ENKL患者行单独放疗可获得较好的完全缓解率（complete response，CR）及总生存率（overall survival，OS）。LIN等[3]研究证实放疗对局限期ENKL患者有确切效果。BI等[4]发现局限期患者行放疗有着良好的生存率及局部区域控制率。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN） 指南也推荐局限期的低危ENKL患者可考虑行单独根治性放疗，且放射剂量≥50 Gy。虽然放疗对ENKL患者可取得较好的疗效，但单纯放疗对放射野外的隐匿性病灶的治疗是无效的，放疗后仍有部分患者短期内复发，而晚期及复发/难治性ENKL患者目前无放疗指征，故放化疗综合治疗成为晚期及复发/难治性ENKL患者的新型治疗模式。

    2?化疗

    对于晚期及复发/难治性ENKL患者，治疗以化疗为主，放疗仅为当病灶局部侵犯范围广、危及重要器官时的姑息治疗手段。因肿瘤细胞对蒽环类药物的耐药性使传统化疗方案无法取得良好的疗效。近年来，以左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为基础的化疗方案展现出更好的治疗效果，但因其不良反应较大而在临床中被严格限制使用。培门冬酶（PEG-ASP）作为一种新型天冬酰胺酶制剂，有效地保留了门冬酰胺酶的原有活性，并明显降低了不良反应的发生率。以培门冬酶为基础的化疗方案如P-gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）在晚期及复发/难治性ENKL患者的治疗中取得了显著进展，并可改善患者预后，是现阶段疗效较好的治疗方案。NCCN指南均推荐P-gemox方案为ENKL患者的一线治疗方案。WANG等[5]评估了P-gemox方案在晚期及复发/难治性ENKL患者中的疗效和安全性，发现该方案取得了80.0%的总体缓解率（objective response rate，ORR）和51.4%的CR，3年无进展生存率（progression-free survival，PFS）和OS分别为38.6%和64.7%。在这项研究中，通过支持治疗手段可控制所有不良事件，且沒有出现过敏反应或胰腺炎，也没有发生与治疗相关的死亡。王杰松等[6]的研究结果与之相一致。由此可见，P-gemox方案是一种有效且可耐受的治疗策略。

    3?综合治疗-放化疗联合治疗

    对于早期且伴不良预后因素的ENKL患者，常采用放化疗联合治疗方案，包括同步放化疗（CCRT）和序贯放化疗（SCRT）。权小英等[7]研究的132例早期ENKL患者中，SCRT疗法组获得89.8%的CR，3年的PFS和OS分别为 68.8%和78.7%，CCRT组的CR为85.7%，3年的PFS和OS分别为67.4%和76.9%。单独放疗组的CR为61.0%，3年的PFS和OS分别为40.3%和44.3%。WEI等[8]对35例应用P-gemox化疗联合放疗方案的早期ENKL患者进行的研究结果显示，ORR为94.3%，CR为80.0%，2年OS和PFS分为82.9%和77.1%，认为放化疗联合治疗方案是ENKL患者的一种安全且有效的治疗选择。YANG等[9]、WANG等[10]均通过研究发现，接受放化疗联合治疗的ENKL患者比单独接受放疗或化疗的ENKL患者显示出更好的PFS及OS。AVILS等[11]对单纯放疗、单纯化疗和放化疗联合治疗的ENKL患者的预后进行了比较，结果发现，放化疗联合治疗的CR、5年PFS、5年OS均高于单纯放疗或单纯化疗。因此，对于早期 ENKL患者，特别是伴有不良预后因素的高危患者，常采用放化疗联合治疗，包括CCRT和SCRT，但SCRT方案在临床上具有更高的应用价值，且不良反应也更低，为目前早期伴不良预后因素的ENKL患者的推荐治疗模式。

    4?造血干细胞移植

    在放化疗疗效欠佳的情况下，造血干细胞移植可视为晚期及复发/难治性ENKL患者的挽救性治疗。NCCN指南推荐化疗敏感的复发性ENKL患者接受自体造血干细胞移植（autologous?hematopoietic?stemcell?transplantation，Auto-HSCT），如有合适供者的条件下，推荐异体造血干细胞移植（allogeneic hemotoic stem cell transplantation，Allo-HSCT）。Allo-HSCT具有较强的移植物抗肿瘤效应，但移植风险较高。曾报道过少数病例行Allo-HSCT获得了较好疗效，但与此同时也有研究发现，患者进行Allo-HSCT后，由于移植物的抗宿主反应所引起患者死亡的比例高达25%[12]，因此其临床疗效仍有待进一步研究。

    5?生物靶向治疗

    近年来，免疫检查点抑制剂逐渐成为预后不良的ENKL患者的一种新型替代疗法，尤其是抗PD-1（编程性死亡1）抗体派姆单抗，通过阻断免疫检查点来增强抗肿瘤免疫性[13]。ASIF等[14]曾报告过一例ENKL患者在维持治疗中应用派姆单抗的临床疗效和可行性，显示出派姆单抗持久的抗肿瘤免疫作用。XUE等[15]、LI 等[16]的实验研究也得出相同结论。SOMASUNDARAM等[17]确定了STAT3、JAK3为ENKL的常见突变基因，并有望成为ENKL的治疗靶标。JAK3特异性抑制剂可有效抑制ENKL生长及转移，但单药JAK3无法使ENKL患者取得完全缓解[18]，而STAT3抑制剂则是通过破坏其免疫逃逸途径来对抗ENKL，且STAT3的激活将导致PD-L1（程序性死亡配体1）高表达[19]，因此PD-1/PD-L1抗体联合STAT3抑制剂的治疗方案可能成为ENKL的另一种有待探索的新策略。除此之外，表观遗传调节剂MLL2、BCOR也已被逐渐证明具有肿瘤抑制作用[20]，但其突变在ENKL中的意义尚待了解。最近，KINOSHITA等[21]的评估报告中提出CDK9靶向疗法在NK细胞淋巴瘤中具有广阔前景，CDK9/P-TEFb抑制剂具有诱导NK细胞淋巴瘤细胞系凋亡的功能，因此，对NK细胞淋巴瘤患者应用CDK9/P-TEFb抑制剂的临床评估至关重要。由此可见，随着对ENKL的潜在致病机制的逐渐理解，可为ENKL患者提供生物学相关的新的治疗方向。

    6?细胞免疫治疗

    目前已有众多相关报道证明CD30、CD38、CD74等为ENKL中高表达的特定蛋白，并能针对这些高表达蛋白作为新型药物与常规化疗方法联合，有望为ENKL患者提供更多治疗选择。CD30相关的特异性治疗方法如工程嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是目前针对复发/难治性ENKL的一种可行且特定治疗方案[22]。抗CD38人单克隆抗体目前也已在临床前模型中显示出可观活性。ZHAO等[23]在相关研究中也已证实了CD74在ENKL中的强烈表达，且有临床前模型数据表明，抗CD74免疫疗法将非常有可能成为淋巴瘤患者的有效选择。最近，LO BELLO等[24]研究发现了一种在ENKL中高表达的新型标志物，即颗粒溶素，ENKL在缺乏其他细胞毒性标志物表达时仍保留颗粒溶素表达，这使其在ENKL治疗中显示出重大意义。但这些新型的细胞免疫相关疗法需要进行大量临床试验确定疗效及用途[25]。

    7?新型药物治疗

    西达本胺是我国自主研发的全球首个获批上市的新型选择性酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis），通过抑制淋巴瘤细胞中高表达的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，干扰组蛋白与DNA结合，从而达到抗肿瘤作用[26]。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将西达本胺用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的治疗。李允等人[27]通过对32例难治性ENKL患者进行对比研究发现，应用西达本胺治疗的观察组的有效率（87.5%）显著超过培门冬酶联合地塞米松治疗的对照组（50.0%）。张克娟[28]、王慧等人[29]的研究结果也证实了西达本胺对难治性ENKL患者的有效性及安全性。由此可见，作为一种广谱抗肿瘤药物，西达本胺值得被强烈推荐并应用于难治性ENKL患者的治疗。EBV与ENKL的发生发展密切相关，其通过操纵宿主细胞的泛素-蛋白酶体系统（UPP）来破坏细胞周期的调控，抑制细胞凋亡并逃逸免疫監视。蛋白酶体抑制剂可对抗EBV的上述功能并对UPP进行靶向治疗[30]，蛋白酶体抑制剂与其他抗肿瘤药物协同给药已成为血液系统恶性肿瘤的有效治疗方案，其中以硼替佐米联合HDACis辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）的方案尤为突出[31]。CHEN等[32]通过对一例复发性ENKL患者应用硼替佐米联合氟达拉滨作为挽救策略治疗后，取得可喜结果，表明硼替佐米联合氟达拉滨方案有望成为复发性ENKL患者的有效替代方案，但仍需更多的临床试验予以评估。

    8?其他治疗

    近年来，深部热疗这一新型辅助治疗方案被提出，热损伤可以破坏肿瘤细胞膜、改变肿瘤细胞骨架、抑制RNA、DNA及蛋白质的合成，从而导致肿瘤细胞死亡。李荣臻[33]通过对70例ENKL患者进行分组临床治疗分析发现，深部热疗联合放化疗的治疗方案能获得高于放化疗治疗的CR、 5年OS以及5年PFS，不增加远处转移率和毒副反应，安全且有效。其他针对ENKL的治疗如植物提取物白藜芦醇（RSV，3，5，4'-trihydroxystilbene），通过抑制ENKL的细胞增殖而起到抗肿瘤作用[34]。肌动蛋白调节剂凝溶胶蛋白（GSN）的过表达可通过抑制NK细胞系的增殖和侵袭从而促进细胞凋亡进程[35]，其对ENKL的治疗作用及机制仍需进一步研究。

    9?小结

    随着对ENKL的不断了解，局限期及早期低危ENKL患者可考虑行单独放疗，但晚期复发及转移率较高;对于早期高危ENKL患者常采用SCRT方案，而晚期及复发/难治性ENKL患者，以培门冬酶为基础的化疗方案可获得较高的CR，造血干细胞移植往往作为挽救性治疗手段。HDACis、蛋白酶体抑制剂、深部热疗等治疗方法在ENKL中也显示出重大价值。近年来，生物靶向及细胞免疫治疗成为ENKL的研究热点，为ENKL的治疗提供新的方向，但目前相关药物的研发仍处于探索阶段，需要大量的前瞻性的临床研究反复验证。

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    （收稿日期：2020-02-21?修回日期：2020-03-15）

    （編辑：梁明佩）