A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶注射治疗烧伤瘢痕效果评估

2022.08.15

张林林刁永力徐建温从吉严晓鸥葛乃航

[摘要]目的：研究A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶治疗烧伤瘢痕的美容效果及对瘢痕复发的影响。方法：采用双盲法将2016年1月-2018年6月医院门诊收治的112例烧伤瘢痕患者分为A组（A型肉毒毒素+氟尿嘧啶，n=56）与B组（曲安奈德，n=56），比较两组治疗效果。结果：两组治疗后，温哥华烧伤瘢痕评估量表中瘢痕色素沉着、血供、柔韧性及高度得分均较同组治疗前显著下降，且A组治疗后温哥华烧伤瘢痕评估量表中的各项得分均显著低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组瘢痕痛痒程度均较同组治疗前显著下降，且A组治疗后瘢痕痛痒程度显著低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。A组治疗效果及治疗有效率显著优于B组，差异有统计学意义（P0.05）。随访1.5年，A组复发率为7.14%（4/56），B组复发率为17.86%（10/56），但两组复发率比较差异无统计学意义（χ2=2.294，P=0.086）。结论：A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶与曲安奈德在治疗烧伤瘢痕中均具有良好的疗效，但与曲安奈德相比，A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、痒痛症状中的效果更好，且治疗后复发率更低，疗效更好。

[关键词]烧伤瘢痕;A型肉毒毒素;氟尿嘧啶;曲安奈德;美容效果;复发

[中图分类号]R619+.6? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）09-0067-04

Effects of Botulinum Toxin Type A Combined with Fluorouracil on Burn Scar

ZHANG Lin-lin，DIAO Yong-li，XU Jian，WEN Cong-ji，YAN Xiao-ou，GE Nai-hang

（Department of Burn and Plastic Surgery，Yancheng NO.1 People's Hospital，Yancheng 224000，Jiangsu，China）

Abstract： Objective? To investigate the cosmetic effects of botulinum toxin type A combined with fluorouracil in the treatment of burn scars and the effect on scar recurrence. Methods? 112 burn scar patients admitted to the hospital from January 2016 to June 2018 were enrolled， and divided into two groups by double-blind method， 56 in each group. Group A received botulinum toxin type A and fluorouracil， and group B received triamcinolone acetonide. Then the therapeutic effects of the two groups were compared. Results? The scores of Vancouver scar scale （VSS） and scores of the items including scar pigmentation， vascularity， pliability and height were decreased in both groups after treatment， and the scores of group A were significantly lower than those of group B， the differences were statistically significant（P<0.05）. The degree of scar itching was decreased in both groups after treatment（P<0.05）， and The degree of scar pain and itching in group A was significantly lower than that in group B （P<0.05）. The therapeutic effect and treatment efficiency of group A were significantly better than those of group B （P0.05）. The recurrence rate was 7.14% （4 cases） in group A and 17.86% （10 cases） in group B during the follow-up period of 1.5 years， the difference was not statistically significant （χ2=2.294，P=0.086）. Conclusion? Compared with triamcinolone acetonide， botulinum toxin type A combined with fluorouracil has similar clinical efficacy in the treatment of burn scars， but has better cosmetic effect and itch-relief effect， also lower recurrence rate.

Key words： burn scar; botulinum toxin type A; fluorouracil; triamcinolone acetonide; cosmetic effect; recurrence

烧伤一般由沸液、火焰蒸汽、高温气体所致，严重的烧伤累及皮下组织、肌肉甚至神经血管，烧伤后皮肤组织修复过程中常形成增生性瘢痕，严重影响患者美观。曲安奈德是一种糖皮质激素，常被应用于瘢痕组织的治疗，但停止用药后，瘢痕复发率极高，不能满足患者临床需求[1-2]。有学者发现，A型肉毒毒素除了具有抗皱功效外，还能抑制瘢痕组织中成纤维细胞增殖，减少术后切口瘢痕增生[3]。此外，氟尿嘧啶作为一种抗代谢免疫抑制剂也能在在一定程度上抑制瘢痕组织中成纤维细胞增殖[4]。为研究A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶在治疗烧伤瘢痕中的疗效，丰富临床烧伤瘢痕的治疗手段，开展如下研究。

1? 资料和方法

1.1 一般资料：将医院整形外科2016年1月-2018年6月门诊治疗的112例烧伤瘢痕患者纳为研究对象。纳入标准：①患者均有明确火焰烧伤史或热液烫伤史;②烧伤愈合时间≥6个月;③烧伤遗留瘢痕向周围侵犯生长超出原皮损范围，病程≥9个月，不能自发消失;④瘢痕质地较坚硬，局部无溃烂;⑤患者参与研究前未曾使用其他药物治疗。排除标准：①既往瘢痕疙瘩病史者、色素沉着异常病史者;②需治疗部位出现单纯性疱疹、痤疮及其他炎症性皮肤病者;③妊娠期、哺乳期女性及严重心肝肾等内脏疾病者;④不能完成治疗疗程与随访者。采用双盲法将其均分为A、B两组，每组56例，其中A组男30例，女26例;年龄18～46岁，平均（36.54±6.32）岁;病程9个月～7年，平均（2.64±0.34）年;火焰烧伤27例，热液烫伤29例;皮损共77块，大小8cm×10cm～25cm×20cm;烧伤瘢痕部位：颈部及面部7例，躯干16例，四肢33例。B组男31例，女25例;年龄19～51岁，平均（37.69±7.15）岁;病程10个月～8年，平均（2.83±0.42）年;火焰烧伤24例，热液烫伤32例;皮损共81块，大小9cm×10cm～23cm×21cm;瘢痕部位：颈部及面部4例，躯干18例，四肢34例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情且同意

1.2 治疗方法：瘢痕组织较小者直接进行规律皮下注射药物：①B组患者将5ml曲安奈德注射液（唐山集川药业利康制药有限公司，国药准字H13024373）与2%利多卡因等比混合后抽取得到2ml一次性无菌注射器内，采用等间距（0.5cm）注射法在瘢痕组织中注射，每周3穿注射1次，连续注射4次为一个疗程;②A组先后使用等间距注射法将A型肉毒毒素与氟尿嘧啶注射至瘢痕组织，A型肉毒毒素（兰州生物制品研究所有限责任公司，国药准字S10970037，产品批号20190649）100U，使用10ml 0.9%氯化钠注射液稀释，抽取到一次性无菌注射器内后注射，氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）浓度2mg/ml，每次注射0.4ml。每3周一次，连续注射4次为一个疗程。两组均连续治疗2个疗程。对于瘢痕面积过大者，可先将瘢痕组织进行切除，在距离瘢痕2～3mm的正常皮肤下抽取皮下脂肪，使皮下组织疏松，在该部位完整切除瘢痕疙瘩，尽量多保存正常皮肤组织，切除瘢痕疙瘩后，应用4-0普里灵线一期皮内缝合切口，手术结束后，向切口两侧注射受试药物。操作结束后，使用凡士林油纱覆盖创面，纱布或棉墊覆盖，适量加压包扎，行瘢痕切除者，术后服用抗生素1～3d预防感染，术后禁食辛辣刺激食物及饮酒。

1.3 观察指标：①瘢痕美容度：分别于治疗前后，使用温哥华烧伤瘢痕评估标准[5]评估患者瘢痕皮肤色泽、血供、硬度与厚度，详见表1;②瘢痕痒痛程度：分别于治疗前后，采用视觉模拟评分法（Visual analogue scoring，VAS）[6]，评估患者瘢痕痒痛程度，其中1分为轻度痒痛，2～4分为中度痒痛，5～7分为重度痒痛，8～10分为极重度痒痛;③统计两组治疗期间不良反应情况;④治疗完成6个月后，统计两组治疗效果[7]：临床治愈为疼痛瘙痒消失，瘢痕完全软化、变平，触之柔软，治疗6个月后未复发;显效为疼痛、瘙痒等症状基本消失，60%～70%的瘢痕有软化、变平，治疗6个月后未复发;无效为疼痛瘙痒症状减轻或无变化，瘢痕质地、平整度无变化或变化轻微，或曾经达到临床治愈标准，但6个月内又复发。治疗有效率=[（临床治愈+显效）例数/总例数]×100%;⑤随访1.5年，比较两组复发率，复发定义[8]为患者治疗后病原部位隆起变硬、充血发红且伴有明显痛痒自觉症状。

1.4 统计学分析：采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以（x?±s）表示，治疗前后采用配对样本t检验，两组间均数采用独立样本t检验;计数资料用例表示，两组间比较采用χ2检验，等级资料独立样本采用Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2? 结果

2.1 两组治疗前后瘢痕美容度评估结果：治疗后，两组色素沉着、血供、柔韧性及高度得分均较同组治疗前显著下降，且A组治疗后各项得分均显著低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后瘢痕痒痛程度比较：治疗后，两组瘢痕痛痒程度均较同组治疗前显著下降，且A组治疗后瘢痕痛痒程度显著低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组治疗效果比较：A组治疗效果及治疗有效率显著优于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 两组不良反应发生情况比较：两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 两组复发率比较：随访1.5年，A组共4例患者复发，复发率为7.14%;B组有10例患者复发，复发率为17.86%，两组复发率比较差异无统计学意义（χ2=2.294，P=0.086）。

2.6 典型病例

2.6.1 病例1：42岁，男性，其右足面烧伤后瘢痕增生，瘢痕突出平面0.4mm，注射A型肉毒毒素+氟尿嘧啶治疗后半年，大量增生的条索样瘢痕及瘢痕疙瘩消失，见图1。

2.6.2 病例2：51岁，男性，其右足外侧烧伤后瘢痕增生，瘢痕突出平面0.3mm，瘢痕组织牵拉严重，注射曲安奈德治疗后半年，瘢痕表面平滑，瘢痕突出平面消失，无明显牵拉，但患者治疗过程中主述治疗区痛痒情况较为严重，见图2。

3? 讨论

烧伤后瘢痕多为增生性瘢痕，瘢痕的形成将严重影响患者外表美观，还会带来痒痛、瘢痕硬化、畸形等问题。治疗烧伤瘢痕的方式较多，其中以药物治疗最为常见。目前，应用于瘢痕治疗的药物包括皮质类固醇激素类药物、抗肿瘤药物、抗代谢药物等[9-10]。笔者医院研究发现，应用A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶与曲安奈德在治疗烧伤瘢痕中均具有良好的疗效，能改善瘢痕色素沉着、血供、柔韧性与高度，减轻患者瘢痕痒痛症状，且与曲安奈德相比，A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、痒痛症状的效果更好，治疗后复发率更低，疗效更好。

曲安奈德是一种合成性皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙癢与收缩血管等功效，对皮炎与多种皮肤疾病有良好的治疗效果[11]。研究发现，向烧伤患者瘢痕内注射曲安奈德能有效改善瘢痕美观度，并减轻瘢痕痒痛程度，曲春安等[12]研究发现，相比于维拉帕米，曲安奈德能更好地改善瘢痕疙瘩平均厚度与宽度，提高治疗效果的结果，与本研究结果相似。但局部糖皮质激素的应用可能会造成毛细血管扩张，组织萎缩及神经性症状，且停用后，极易复发。但由于烧伤瘢痕曲安奈德注射范围大，本研究B组患者应用曲安奈德治疗的过程中，出现了月经不调、肿胀、皮肤萎缩及肠胃反应等不良症状，随访1.5年中，有10例患者复发。寻找更为有效安全的治疗方法是临床目前研究重点之一。

A型肉毒毒素有除皱效果，是医美常用药物[13]。但有学者研究发现，在手术切口边缘注射A型肉毒毒素能减少切口瘢痕增生，基于以上发现，有学者推论A型肉毒毒素具有抑制瘢痕增生的功能[14-15]。而氟尿嘧啶是一种嘧啶类似物，能抑制代谢活性，是常见的抗代谢免疫抑制剂。有研究发现，氟尿嘧啶能直接抑制组织修复中成纤维细胞的增殖，进而抑制瘢痕疙瘩[16]。基于以上两种药物在皮肤组织修复中的疗效，推测两者联合应用可能提高烧伤瘢痕治疗效果。

本文将112例烧伤患者纳为研究对象，随机将其分为两组，分别在两组患者瘢痕组织中注射曲安奈德与A型肉毒毒素+氟尿嘧啶，以3周注射1次的频率连续治疗8次后，采用温哥华烧伤瘢痕评估量表从瘢痕色素沉着、血供、柔韧性及高度等方面，评估瘢痕状态发现，A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶能有效减轻烧伤瘢痕色素沉着、改善瘢痕血供状况、柔韧度与高度，优化患者瘢痕美容度。同时，应用VAS评估量表评估患者瘢痕痒痛程度发现，A组瘢痕处痒痛症状更轻，随访1.5年发现，A组停药后复发概率更低。这可能与联合用药能有效结合两种药物优势，提高治疗效果有关。有研究证实，A型肉毒毒素可抑制增生性瘢痕的成纤维细胞增殖与胶原蛋白的合成，增加非增殖期成纤维细胞数量，进而降低瘢痕中成纤维细胞转化因子β1（TGF-β1）含量，且药物还能减少瘢痕内神经肽物质含量，实现淡化瘢痕、止痛止痒的功效[17]。而氟尿嘧啶能减少免疫组化抗原Ki-67、血管细胞粘附分子-1和TGF-β1含量，可进一步优化烧伤瘢痕治疗效果[18]。根据临床经验，建议瘢痕组织较小者规律注射药物，对于瘢痕面积过大者，可先将瘢痕组织进行切除：在距离瘢痕2～3mm的正常皮肤下抽取皮下脂肪，使皮下组织疏松，在该部位完整切除瘢痕疙瘩，尽量多保存正常皮肤组织，切除瘢痕疙瘩后，应用4-0普里灵线一期皮内线缝合切口，手术结束后，向切口两侧注射受试药物。

综上所述，A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶与曲安奈德在治疗烧伤瘢痕中均具有良好的疗效，但与曲安奈德相比，A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、痒痛症状的效果更好，且治疗后复发率更低，疗效更好。

[参考文献]

[1]张萍，刘月明.严重烧伤患者部分血液指标变化的检验分析[J].国际检验医学杂志，2017，38（19）：2677-2679.

[2]伍星蓉，周平华，吴志强，等.皮损内注射曲安奈德联合CO2点阵激光治疗增生性瘢痕[J].中国美容医学，2019，28（9）：32-34.

[3]刘斌，李静，胡惠清.A型肉毒素治疗瘢痕增生的疗效和安全性分析[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（1）：25-27.

[4]黄平，徐立丽，梁媛媛，等.负极性驻极体与5-氟尿嘧啶对大鼠创面愈合的影响[J].解剖学杂志，2017，40（2）：176-180.

[5]Pham TD，Karlsson M，Andersson CM，et al.Automated VSS-based burn scar assessment using combined texture and color features of digital images in error-correcting output coding[J].Sci Rep，2017，7（1）：16744.

[6]Del CA，Santos V，Montoro J，et al.Allergic rhinitis severity can be assessed using a visual analogue scale in mild， moderate and severe[J].Rhinology，2017，55（1）：34-38.

[7]李佩荣.冷冻联合复方倍他米松注射液封闭治疗瘢痕疙瘩疗效研究[J].中国药物与临床，2018，18（10）：1823-1824.

[8]范飞翔，侯占英，黄珍.不同脉宽595nm染料激光治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的疗效比较[J].海南医学，2018，29（22）：3146-3148.

[9]Friedrich EE，Niknam-Bienia S，Ping X，et al.Thermal injury model in the rabbit ear with quantifiable burn progression and hypertrophic scar[J].Wound Repair Regen，2017，25（2）：327-337.

[10]周诚忠，夏海波，宋永浩，等.70例瘢痕疙瘩术后即时辅助电子线放疗的疗效观察[J].肿瘤基础与临床，2014，27（1）：35-37.

[11]Seon-Woo HS，Kim HJ，Roh JY，et al.Dissolving microneedle systems for the oral mucosal delivery of triamcinolone acetonide to treat aphthous stomatitis[J]. Macromol Res，2019，27（3）：282-289.

[12]曲春安，李敏，李東岳，等.维拉帕米与曲安奈德注射治疗瘢痕疙瘩的疗效比较[J].中国美容整形外科杂志，2018，29（6）：366-368.

[13]Bueno-Lledó J，Torregrosa A，Jiménez R，et al.Preoperative combination of progressive pneumoperitoneum and botulinum toxin type A in patients with loss of domain hernia[J].Surg Endosc，2018，32（8）：3599-3608.

[14]Stark C，Stark R，Limberg N，et al.The real-world efficacy of botulinum toxin type A （botox?） for the prophylaxis of headaches in adult patients with chronic migraine in australian clinical practice： a retrospective chart review[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2017，88（5）：160-171.

[15]陶谏，刘宾，汪阳，等.A型肉毒毒素对减轻额部术后瘢痕增生的临床研究[J].陕西医学杂志，2018，47（8）：1011-1013.

[16]Chung V，Mcdonough S，Philip PA，et al.Effect of selumetinib and MK-2206 vs oxaliplatin and fluorouracil in patients with metastatic pancreatic cancer after prior therapy： SWOG S1115 study randomized clinical trial[J].JAMA Oncol，2017，3（4）：516-522.

[17]李明鑫.A型肉毒素治疗非美容性皮肤疾病的研究进展[J].实用皮肤病学杂志，2018，11（1）：34-37.

[18]安晓强，苑旺，梁媛媛，等.正极性驻极体5-氟尿嘧啶贴剂对兔耳瘢痕组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原和TCF-β表达的影响[J].药学实践杂志，2019，37（2）：115-120，145.

[收稿日期]2020-04-22

本文引用格式：张林林，刁永力，徐建，等.A型肉毒毒素联合氟尿嘧啶注射治疗烧伤瘢痕效果评估[J].中国美容医学，2020，29（9）：67-70.