G6PD缺乏症基因突变与临床伴发疾病关系的研究进展

    何丽桥 王俊利 李妹燕 陈发钦

    【关键词】 G6PD缺乏症;基因突变;伴发疾病

    中图分类号：R722.11 ? 文献标志码：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.10.013

    葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是催化磷酸戊糖途径的一种限速酶，通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）调节细胞氧化还原稳态，以保护细胞免受氧化损伤。G6PD缺乏症属于X染色体连锁不完全显性遗传，男性半合子酶活性呈显著性缺乏，女性杂合子酶活性变化范围较大，介于正常至重度降低之间[1]。临床上表现多样，包括蚕豆病、药物性或感染性溶血、新生儿病理性黄疸进而神经系统损害甚至死亡，平时可无临床症状。如何预防和避免溶血性疾病的发生和发展显得尤为重要，本文就该病基因突变的区域分布与临床伴发疾病关系的研究进展作如下综述。

    1 G6PD缺乏症基因突变区域分布特征

    迄今为止，全球约有4亿人受累，约200种G6PD基因变异型已被鉴定，G6PD缺乏症高发地区与疟疾流行地区具有高度一致性，在非洲、亚洲、地中海和中东等地区，G6PD缺乏症的发生率最高，达15%～26%[2]。

    由于人群渊源不同和自然选择、遗传漂变等因素的作用，我国不同地域和民族群体之间的G6PD缺乏症发生率相差甚远，呈“南高北低”分布，以广西、广东、海南为高发区，个别地区达40%以上[3]。G6PD缺乏症在不同地区人群发生率和突变类型不尽相同，傣族（17.4%）和壮族（14.1%）的G6PD缺乏症发生率最高，其中G6PD Kaiping（c.1388G>A）、Canton（c.1376G>T）和Gaohe（c.95A>G）是导致中国人G6PD缺乏症的主要等位基因类型[4]。云南省相近地区的傣族、彝族、苗族和白族，彼此之间的G6PD缺乏症发生率和突变谱相差甚远：西双版纳州的傣族G6PD缺乏症发生率9.73%，而大理的白族未发现该病存在;G6PD Valladilid（c.406C>T）仅发现于楚雄地区的彝族，而文山地区的苗族则可见高比例的G6PD Chinese-4（c.392G>T）;在同一民族的不同群体中，如广东中部和北部的汉族与江西南部赣州的汉族，G6PD缺乏癥突变谱相近，但发生率有明显差异[5]。这些均提示我国人群G6PD缺乏症发生率和突变谱跟人群的遗传渊源有关。G6PD等位基因类型和种族起源的关联一直是研究G6PD基因的热点。

    2 G6PD缺乏症基因突变与临床伴发疾病的关系

    2.1 G6PD缺乏症基因突变对伴发疾病的正向保护作用

    2.1.1 G6PD缺乏与疟疾 人类G6PD基因是受疟疾正向选择作用最明显的基因之一。人类基因组上的多数变异是中性或接近中性，倘若某一变异受到强烈的选择作用，与之相关的遗传印记短时内在中性背景中凸显出来[6]。LIANG等学者[7]通过对非洲人群的G6PD基因检测，发现G6PD等位基因显著降低该人群感染恶性疟原虫的危险性，不同类型G6PD等位基因和不同G6PD酶活性水平个体对疟原虫感染密度亦有差异。在东南亚地区观察到G6PD Mahidol（c.487G>A）和G6PD Viangchan（c.871G>A）等位基因突变发生率最高，推测这是该地区长期疟疾选择压力的结果，同时发现降低了间日疟原虫感染的密度，受到间日疟原虫赋予选择压力作用的证据[8]。ZHANG等[9]在应力不变情况下，G6PD缺陷红细胞膜硬度增加及变形性降低，不利于疟原虫裂殖子的入侵，恶性疟疾易感性降低。CHU等[10]在治疗间日疟过程，发现G6PD缺陷患者在服用氯喹后致严重贫血，提示氯喹在G6PD缺陷患者可能存在与其他相似的医源性溶血潜能。在排除G6PD缺乏症情况下，与单独使用氯喹相比，联合应用伯氨喹治疗和预防复发性疟原虫血症，第42天后减少疟疾药物诱导溶血的风险[11]。这些数据的展示对G6PD缺乏症是否作为疟原虫的一种保护因素有待更大的科研数据的支撑，同时为寻找新的靶向抗疟药物奠定了基础。

    2.1.2 G6PD缺乏与地中海贫血 G6PD在新生的红细胞中活性较高。泰国的同行研究发现不同类型的地中海贫血与G6PD缺乏症为共同遗传，地中海贫血HbE杂合型（HbB：C.79G>A）和G6PD突变位点（c.871G>A）在该地区新生儿和成人中均占主导地位[12]。血红蛋白H病（HbH）组与重型地贫组的G6PD活性均比轻型地贫组显著升高，HbH组与重型地贫组的G6PD活性比较却无差异，说明G6PD酶在地贫患者慢性溶血体内，为刺激机体代偿产生红细胞而引起其活性升高[13]。PENGON等[14]发现合并G6PD缺乏症的地中海贫血患者，比单纯遗传地中海贫血者更容易导致红细胞病理性恶化。据此，G6PD可作为诊断地中海贫血的辅助指标，在地中海贫血高发区人群进行G6PD检测，在一定程度上将可有效预防地中海贫血的发生，为降低出生人口缺陷、提高人口质量提供新的途径。

    2.2 G6PD缺乏症基因突变对伴发疾病的负面影响2.2.1 G6PD缺乏与溶血 越来越多的证据表明，已知一些药物、食物和化学物质等在G6PD缺乏个体中引发致命溶血性贫血。在镰状细胞病儿童输血治疗研究中，输注G6PD缺乏的红细胞可能会导致其存活期缩短进而出现输血疗效下降[15]。通过G6PD不同状态对红细胞储存和输血结果的对比，于红细胞冷藏期间，G6PD缺陷的红细胞暴露于促氧化药物和感染后发生急性溶血[16]。由此，为避免严重的溶血，在献血或输血前筛查了解G6PD基因型与酶缺乏的表型之间的关系显得尤为重要。

    2.2.2 G6PD缺乏与机体细胞生长、胚胎发育 研究表明，G6PD状态的改变影响细胞代谢途径，不足的G6PD活性导致细胞生长迟缓和死亡。G6PD活性的增加提高了NADPH水平和保护机体免受活性氧（ROS）的有害影响，实现保护小鼠免受氧化损伤，对衰老功能的衰退具有重要的保护作用，实现延长小鼠的健康寿命[17]。CHEN等[18]在小鼠、线虫模型胚胎研究中，发现G6PD缺陷胚胎甘油磷脂代谢异常导致胚胎发育异常，当胚胎完全缺乏G6PD活性时，甚至出现线虫胚胎致死，证明脂质代谢紊乱是导致G6PD缺乏的线虫胚胎发育异常的主要因素。由此，G6PD在促进细胞生长、胚胎正常发育及抗氧化功能中起着举足轻重的作用。

    2.3 G6PD缺乏癥基因突变对伴发疾病的促进/阻碍作用

    2.3.1 G6PD缺乏与炎症感染 既往研究已明确，NADPH在维持抗氧化防御具有极其重要的作用。YEN等[19]发现G6PD缺乏或G6PD基因敲除的机体致炎症小体激活，细菌清除能力受损，对病原体易感性增强。G6PD的缺乏增加心血管疾病的风险，尽管其潜在机制尚未明了，推测在动脉粥样硬化形成的早期阶段，重要的氧化应激保护通路的丧失，可能起着至关重要的作用[20]。G6PD抑制剂可降低小鼠气道炎症，表明G6PD的激活与急性肺损伤氧化炎症的增强有关[21]。通过降低G6PD的表达和活性，进而减轻氧化和炎症应激反应，从而达到减缓大鼠肝脏的脂肪变性[22]。以上研究表明，G6PD既是促炎又是抗炎介质，取决于它参与器官的表达。

    2.3.2 G6PD缺乏与肿瘤 近年来研究发现，调节G6PD水平的变化可以促进肿瘤细胞增殖或凋亡。ZHANG等[23]研究发现G6PD的表达与结肠癌的增殖和侵袭性呈正相关。在肝细胞癌的研究中G6PD的上调与较高的肿瘤分级、肿瘤复发率升高和患者生存率下降相关[24]。抑制G6PD后，60%的体外侵袭被抑制，从而抑制体内恶性肿瘤的增殖和转移[25]。G6PD缺乏患者患内皮源性癌症（如胃、结肠和肝脏）的易感性风险比酶活性正常者降低，而对外胚层/中胚层来源癌症无明显危险[26]。由此证明G6PD在肿瘤形成、增殖和分化中发挥了非常重要作用，提示临床上可量化G6PD活性作为衡量肿瘤恶性程度的指标。G6PD缺乏对肿瘤的影响需进一步研究，以更好地了解和利用戊糖磷酸途径对来源于不同胚层的癌细胞进行调控。

    3 G6PD缺乏症基因突变成为伴发疾病的高危因素

    3.1 G6PD缺乏与新生儿病理性黄疸 G6PD遗传变异和缺乏是新生儿高胆红素血症的危险因素[27]。同一基因位点的多态性与高胆红素血症在不同区域和人群有差异[28]。研究发现Mahidol（C.487G>A）导致急性核黄疸，甚至引起婴儿死亡[29]。因此，研究G6PD基因突变对新生儿病理性黄疸的影响，有助于提高我们对该病的防控意识，避免核黄疸等并发症的发生。

    3.2 G6PD缺乏与糖尿病 G6PD缺乏症可能是糖尿病的危险因素。高糖抑制G6PD的表达和活性，导致氧化应激增加和β细胞凋亡，在G6PD缺乏的小鼠中观察到较小的胰岛和糖耐量受损，表明G6PD缺乏本身导致β细胞功能障碍和死亡，G6PD在β细胞功能和存活中起着重要作用[30]。通过对孕妇的研究表明，G6PD活性与空腹血糖呈正相关，G6PD活性升高增加妊娠期糖尿病（GDM）发病风险[31]。G6PD缺乏的空腹血糖/糖化血红蛋白（FG/HbA1c）比值明显高于G6PD正常者，提示FG/HbA1c比值是糖尿病患者筛查G6PD缺乏的良好指标，但极端高血糖的情况除外[32]。可见，理解G6PD在糖尿病发病机制中的作用及对G6PD调控的研究将是今后治疗糖尿病的新靶点。

    4 小结与展望

    G6PD缺乏症在疟疾、地中海贫血等流行地区为高发，G6PD基因突变在一定程度上可作为该类疾病的保护因素，掌握G6PD等位基因类型与伴发疾病的调控机制，对治疗和预防溶血性危机的发生和发展已被揭示。在研究机体细胞生长、胚胎发育中，G6PD缺乏症的负面影响已成为研究学者们探索的方向。在与炎症的感染和肿瘤的发生、发展及侵袭方面，G6PD缺乏症基因突变是一把双刃剑，如何通过不同的调节机制达到有效控制心血管疾病及源于不同胚层癌症的增殖和转移尚在探索阶段，有待深入研究。G6PD缺乏症是病理性黄疸、糖尿病的高危因素之一，世界卫生组织已提倡对新生儿G6PD的广泛筛查，以确保更早地发现G6PD缺乏症患儿，相信在不断的探索中，更好地预防触发因素并及时采取良好的治疗方法，人们生活质量提高将会取得更大的进展。

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    （收稿日期：2020-03-23 修回日期：2020-04-15）

    （編辑：潘明志）-±s）