线粒体DNA拷贝数与缺血性脑卒中的研究进展

    苏小明 郑炎 田美媛 满竹 马艳艳

    【摘要】本文从目前研究现状出发，介绍了缺血性脑卒中及线粒体DNA拷贝数的基本概念，指出了脑细胞缺血缺氧时线粒体及线粒体DNA拷贝数的变化，进一步描述了线粒体在缺血性脑卒中的重要作用，最后总结了线粒体DNA拷贝数在缺血性脑卒中的重要性，线粒体DNA拷贝数变化与缺血性脑卒中的发生具有相关性，随着时间推移，线粒体DNA拷贝数会发生不同变化。

    【关键词】线粒体DNA拷贝数;缺血性脑卒中;氧化应激

    【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.32..01

    脑血管病在我国已跃升为首位死因且是导致成人长期病残的主要原因，给家庭、社会和国家带来了沉重的负担[1]。多种原因导致脑组织供血供氧障碍即缺血性脑卒中，继而发生缺血缺氧性脑组织坏死，临床上产生一组以神经功能障碍为特征的综合征。缺血性脑卒中是脑血管病中最常见的一种类型，约占全部急性脑血管病70%[2]。据报道，流向大脑的血液平均占心脏输出量的15%。虽然人类大脑只占身体的5%，但它负责20%的呼吸，并依赖葡萄糖和氧气提供能量，与其他组织相比，更容易发生较小的损伤。中枢神经系统由于其有氧需求非常容易受到线粒体损伤[3]。线粒体拥有自己的基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），mtDNA拷贝数反映了每个细胞内线粒体的数量，这个数量保持在一个恒定的范围内，从而保持细胞能量的供需平衡。人类很多疾病的发生发展均与细胞线粒体功能障碍高度相关，而线粒体功能损伤程度又与基因组线粒体DNA复制量高度相关。线粒体基因组DNA复制量与多种疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病、动脉斑块硬化、神经退行性疾病等。本文试着总结了近年来关于mtDNA拷贝数与缺血性脑卒中的部分研究进展。

    线粒体被称为细胞动力之源，是由简单的外磷脂双层膜、膜间间隙、复杂的内磷脂双层膜和线粒体基质组成的细胞器。作为三磷酸腺苷产生的主要场所，线粒体在能量平衡中发挥着重要作用，包括能量代谢、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生、钙稳态、细胞增殖和凋亡。mtDNA拷贝数虽然不是mtDNA损伤的直接量度，但与线粒体酶活性和三磷酸腺苷的產生有关，因此可以作为线粒体功能的生物标记。

    mtDNA拷贝数可能是各种疾病的危险因素，包括代谢性疾病、糖尿病、肥胖、神经退行性疾病和癌症。mtDNA拷贝数与慢性疾病关系的一个可能的解释是氧化应激。mtDNA没有组蛋白保护而极易氧化损伤，因为其非常接近线粒体内膜电子传递链，缺乏抗氧化机制和修复能力。当活性氧产生超过消除能力时，失衡被打破，激发氧化应激。轻度氧化应激时，呼吸链受损，mtDNA拷贝增强;而当氧化应激继续严重时，超出线粒体调控能力，线粒体随即发生功能障碍，mtDNA拷贝数下降。当损伤达到一定程度，线粒体会失去正常功能，甚至引起细胞死亡。

    基因组线粒体DNA复制量、ATP水平的回升可能与mtDNA自身修复机制有关，而且与线粒体生物合成相关。这可能还与线粒体自噬、mtDNA自我修复有关，但是对于严重缺血再灌注损伤，mtDNA严重受损可通过影响氧化磷酸化的相关酶，造成自由基生成增加，导致mtDNA损伤的恶性循环。外伤性脑损伤后，外周血mtDNA平均拷贝数显着增加。尽管mtDNA拷贝数取决于组织，并且其减少与各种神经肌肉疾病有关，但mtDNA拷贝在脑中的详细分布仍不确定。

    脑细胞缺血缺氧后，大量ROS产生，抗氧化酶活性降低，导致ROS的生成与清除失平衡，ROS大幅度生成，造成细胞损伤。线粒体是缺血后神经细胞死亡的关键靶区，也是神经细胞能否存活的关键因素，因此保护脑缺血后神经元的关键就是保护线粒体。总而言之，线粒体结构和功能正常至关重要， 基因组线粒体拷贝数与线粒体功能关系极为密切，这也使得mtDNA复制量与缺血性脑卒中密不可分。

    参考文献

    [1] Feigin VL，Forouzanfar MH，Krishnamurthi R，et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2014，383（9913）：245-54.

    [2] Rodrigo R，Fernández-Gajardo R，Gutiérrez R，et al.Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke：novel therapeutic opportunities[J].CNS Neurol Disord Drug Targets，2013，12（5）：698-714.

    [3] Ham PB 3rd，Raju R.Mitochondrial function in hypoxic ischemic injury and influence of aging[J].Prog Neurobiol，2017，157：92-116.