爱丽丝梦游仙境综合征病因研究概况

    燕鹏 李倩 张坤源 龚举鑫 罗起胜

    【关键词】 爱丽丝梦游仙境综合征;视觉异常;感知觉异常

    中图分类号：R749.2 ? 文献标志码：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.016

    爱丽丝梦游仙境综合征（Alice in wonderland syndrome，AIWS）是一种罕见的知觉障碍，AIWS发作时患者会产生对自己身体及身边事物的感知障碍。AIWS这一充满魔幻色彩的名字来源于刘易斯·卡罗（Lewis Carro）的儿童文学著作《爱丽丝漫游仙境》，该书讲述的是主人公爱丽丝追逐一只穿着衣服的兔子而误入奇幻世界，继而经历了一系列奇妙历险的故事。在书中爱丽丝经历了各种感觉的变化（在喝了水后身体变得小如老鼠，吃了蛋糕后变成巨人），而在临床中不时发现患者出现类似的自觉身体变大或变小的症状。1952年LIPPMAN首次报道了这种综合征，随后1955年英国精神病学家TODD提出将这种病态命名为爱丽丝梦游仙境综合征。近几十年来关于AIWS的报道越来越多，但具体的病因仍未明确，本文综合多篇病例报道，对AIWS的病因进行概述。

    1 AIWS的分型

    AIWS作为罕见的知觉障碍，发病时可出现躯体感觉异常、视觉异常、时间感知异常、去人格化等多种症状。早在20世纪，MARCELO等人[1]曾提出偏头痛患者诊断AIWS的四项标准：A.一次或多次自我体验身体模式错觉或视物变形;B.持续时间<30分钟;C.伴有头痛或偏头痛病史;D. MRI、脑脊液和脑电图均正常。但随着诸多关于AIWS病例的报道，人们发现并非所有的AIWS症状都是短时间发作，也并非所有的AIWS患者都患有偏头痛病史。因此AIWS的诊断标准变得宽泛起来，一般来说临床症状符合便可诊断为AIWS。随着AIWS相关病例报道数量的增加，人们发现AIWS的症状类型多种多样，目前常用AIWS的分型是临床症状分型，即A型（躯体知觉异常：感觉身体部位的大小改变）;B型（视觉知觉异常：视物的距离和体积出现异常，同时兼有去人格化、严重的时间感觉偏差）;C型（A型+B型）。LANSKA等人[2]通过统计81例AIWS患者资料后得出：B型最为常见（约占75%），其次为C型（约占16%），A型最少（约占9%）。同时也提出，EB病毒（EBV）感染最容易导致B型，而偏头痛最容易引发C型。通常情况下AIWS的预后较好，LIU等人[3]对诊断AIWS的患者进行2～13年的随访后发现约60%的患者终止了发作，而其余患者都存在AIWS转化为偏头痛或癫痫的倾向。

    2 AIWS的病因

    针对AIWS的发病机制各方专家提出了许多猜想，一方面有人认为大脑特定区域的灌注量减少是造成AIWS的主要原因，另一种观点提出AIWS是其他疾病（如癫痫、脑炎等）导致的非特异性皮质功能障碍。但毋庸置疑的是AIWS的发生与脑电生理及血管异常都存在密切联系。AIWS独特的时间感知觉异常也十分有趣，时间感知机制一直是各方学者研究的焦点，但目前还没有发现人类时间感知的特定功能区。为此科学界提出了多种假设（如加工整合模型、标量计时模型等）来解释时间感知机制。而在AIWS患者中也出现时间感知功能的紊乱。相关的实验显示，AIWS患者在时间感知上往往表现为高估（即患者自觉时间变慢了），而这种症状在毫秒级别中更为显著，在AIWS发作期间，患者的反应时间较正常人增加30%[4]。JIA等人[4]在研究中進一步证明了这种观点的正确性，并提出这一现象可能与小脑功能障碍有一定关联，且丙戊酸钠在治疗AIWS导致的空间和时间感知异常症状的过程中可起到一定的作用。根据目前现有的病例报道分析来看，AIWS可能的病因大致可分为五类：偏头痛、感染及脑炎、器质性病变、药物不良反应、其他。

    2.1 偏头痛

    自1952年首次报道AIWS以来，诸多学者陆续发现偏头痛与AIWS的联系十分密切。偏头痛在当今人类最常见的疾病中排名第三位，其主要症状为难以忍受的波动样头痛，其次发作时还可伴发前庭功能紊乱症状及声、光过敏等症状异常。据统计，本病多发生于35～45岁人群中，女性发病率是男性的三倍[5]。偏头痛在儿童中也有着较高的发病率，且其发病率随着年龄增长而增加，青春期发病率可达15%[6]。临床上伴有偏头痛的AIWS发作不在少数，并且 LIU等人[3]的研究也提出约40%的AIWS患者病程后期有出现偏头痛的倾向。事实上也有多篇报道已经提出了偏头痛与 AIWS潜在的关联，而AIWS特殊的皮质功能障碍症状（如视物变形、时间和空间知觉扭曲等）让一些学者认为AIWS就是偏头痛的变异类型[7]。偏头痛导致AIWS可能涉及神经电生理及颅内血管等多方面原因，偏头痛发作期间脑内灌注出现差异，非优势顶枕叶的灌注会减少，一方面视觉通路区域的短暂性缺血可能导致了视觉扭曲，另一方面，在偏头痛发作期间，大脑皮层细胞产生去极化，导致胶质细胞内的钾、钙离子及花生四烯酸外释放，兴奋脑膜上的伤害性感受器，在三叉神经的传导下投射到感觉皮层而出现感知觉异常。而事实上在对AIWS患者进行脑灌注检测时，患者存在颞叶、枕叶的局部血流低灌注现象，这都是导致视觉异常的潜在原因。

    2.2 感染及脑炎

    目前已报道可能导致AIWS的感染因素包括EBV感染、甲型流感、H1N1流感、柯萨奇病毒、单纯疱疹等。据统计[8]EBV感染引起的传染性单核细胞增多症是与AIWS关联度最高的因素。EBV首次在儿童的Burkitt淋巴瘤细胞中被发现，隶属于疱疹病毒科。EBV感染在临床中十分常见，据统计在30～40岁的成年人中约有95%的人EBV的血清抗体实验可呈现阳性反应[9]。3～5岁为EBV感染的高峰期，感染后临床上多以呼吸道症状为主。EBV造成的神经系统并发症为0.4%～7.5%，EBV累及神经系统时可诱发多种疾病，如传染性单核细胞增多症、脑膜炎、视网膜炎等。在既往的病例报道中也不乏发现EBV相关的AIWS，此类AIWS患者发作时多以视觉异常为主，即经典的视物大小改变、视觉扭曲等症状。相关病例的患者眼部查体均未发现明显异常，而在脑脊液检测中存在EBV核酸的阳性结果。同时在规范的抗病毒治疗后AIWS症状都明显好转。EBV可诱发AIWS发生的观点一直被人们所接受，其可能的机制是EBV引起的炎症病变导致局灶性脑实质水肿，并继发局部脑血流量减少，间接造成视觉网络及感知觉大脑皮层的缺血，从而导致了视觉功能障碍。值得一提的是，也曾有因水痘带状疱疹病毒（VZV）感染导致视觉异常的病例。但VZV感染导致的视觉异常是否属于AIWS存在颇多争议。有人认为VZV感染导致的是查理斯邦内综合征（即视觉异常为复杂且重复的视觉幻觉），而AIWS更主要的是视觉的扭曲而并非产生幻觉[10]。急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一种可大范围累及脑白质的急性脱髓鞘性疾病，在临床上可表现为头痛、呕吐、共济失调、偏瘫等。PHILIP等[11]曾报道了一位34岁女性在诊断为ADEM的同时表现为AIWS症状，该患者表现为对时间感受偏差及视物体积的异常，而MRI上提示病变累及右侧颞枕叶及左侧顶叶的脱髓鞘改变。但ADEM造成AIWS的相关机制仍需进一步研究。

    2.3 器質性病变

    除偏头痛及感染之外，脑内出现器质性病变时可出现AIWS。人们曾对一位诊断为AIWS的34岁孕妇进行了头部的密切检查，发现该患者存在右侧颞顶海绵状血管瘤[11]，在随后的脑电图检查中也发现了右侧颞顶叶的癫痫样活动，因此有人提出AIWS发源于顶叶的观点。对于人的感官信息整合系统如何运作一直存在争议，一些人认为感官信息整合是大脑中的特定功能区统一执行，而另有观点表示人的感官是由不同感官按照时间刺激输入时间而分散处理的。而对于该患者脑灌注检查后，非优势半球的额顶叶出现局部灌注异常，这与躯体感觉由顶叶发出的学说相一致。事实上视觉相关通路及视觉功能性脑皮质也确实聚集在顶叶、颞叶、外周裂等区域，除了血管畸形外，近年来也有顶叶颅脑损伤[12]、枕叶脑胶质瘤[13]、颞枕部胶质母细胞瘤[14]等造成AIWS的病例报道。但有趣的是并非所有的器质性AIWS都源于顶枕叶。CHOU等人[15]曾报道一位因头痛、恶心和呕吐而就诊的64岁女性患者，该患者病程中合并有视觉障碍，患者自觉身边物体被扭曲以及感觉床边的医生距离自己有10米远等AIWS的B型症状。经治疗最终诊断为腺瘤导致的垂体卒中，术后的随访中没有任何复发症状。通常情况下垂体卒中最常见的视觉症状为视野受损及视力下降，而该病例的AIWS症状极有可能是病变压迫视束导致。同时CHOU也提出了AIWS在垂体卒中或垂体腺瘤患者中或许发病率更高的猜想。此外，也需要注意AIWS的鉴别。2013年曾有因脑供血不足而导致AIWS的报道[16]，一位患有左侧颈内动脉夹层的53岁女性在经历了多次视觉扭曲的症状后被诊断为AIWS，而最终考虑为罗宾汉综合征（脑内小动脉收缩引发低碳酸血症，引起局部脑血流量增加，从而导致非收缩部位供血不足）导致。

    2.4 药物不良反应

    根据现有的报道，AIWS也可能是药物产生不良反应时的症状。孟鲁司特作为治疗和预防哮喘的药物，广泛应用于临床。通常情况下孟鲁司特的耐受性良好，但在已知的病例中该药物可能造成神经系统和精神系统的紊乱。2013年BERNAL等[17]报道了孟鲁司特导致AIWS的病例，患者在用药的3周里每天都会出现短暂的视觉感知变化（自己的手变大了，床变小了等），随后进行的头颅CT、MRI、EEG都未见明显异常，而该症状在停用孟鲁司特后的24小时内停止发作。同时，也有奥司他韦导致AIWS的报道，奥司他韦是治疗流感的常用药物，最常见的不良反应是呕吐，极少数患者可出现惊厥发作等神经系统症状。一位甲型流感患者使用奥司他韦治疗一周后出现反复的视觉异常，主要表现为感觉墙壁在上下移动、自觉毯子下有蠕虫涌动等，频发时可达每天3次，每次持续20分钟，该患者在停用奥司他韦后逐渐好转至正常[18]。此外，也曾有因过量服用D-麦角酸二乙胺（lysergic acid diethylamide，LSD）而出现视觉错觉的病例。一位25岁男性，在服用LSD后出现AIWS样的视觉异常（即视物变大或变小），而在停用药物48小时后这些症状均有所缓解。LSD导致AIWS发作可能是LSD的毒性物质累及大脑外侧膝状核，使得正常的视觉感知通路短暂性损伤[19]。

    2.5 其他病因

    由于大多数AIWS患者都无明显的器质性病变，因此人们都会把目光转向心理方面，尤其是抑郁症上。近年来有人提出AIWS（尤其是A型和C型）可能是特征性抑郁发作的前驱症状[20]。2017年日本学者们[21]对一位63岁患有重度抑郁症及AIWS的患者进行多次脑PET成像，发现抑郁症导致的额叶皮质代谢降低程度与AIWS的发作存在潜在联系。但由于病例数极少，抑郁症与AIWS的关联仍需要进一步研究。此外，也有频发焦虑症[22]、疟疾[23]等疾病导致AIWS的相关报道。

    3 总结

    AIWS是一种罕见的感知觉障碍综合征，往往会为患者带来极为痛苦的体验。由于发病数较少且目前缺乏明确的诊断标准，使得AIWS的误诊、漏诊率大大提升。不过令人欣慰的是AIWS的预后一般较好，在缓解原发病症后均可停止发作，但仍有较大一部分患者会产生偏头痛、癫痫等远期转化。面对AIWS我们仍有很多需要解开的谜团，希望本文可为AIWS的研究提供微薄之力。

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    （收稿日期：2020-08-22 修回日期：2020-10-07）

    （編辑：潘明志）