APN、FGF21与高血压的相关性研究进展

    潘征 刘燕

    【关键词】 高血压;APN;FGF21;脂肪因子

    中图分类号：R544.1?? 文献标志码：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.015

    高血压可引起心、脑、肾等靶器官发生严重并发症，造成致残率、致死率升高，严重威胁人类健康。国内目前约有高血压患者2.45亿[1]，但高血压发生发展的机制尚未明了，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，交感神经系统（SNS）紊乱、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化应激、炎症反应、内皮细胞功能紊乱、免疫等方面，是遗传和环境等多因素相互作用、相互影响的结果[2]。以往人们将脂肪组织仅当成一个储能器官，近年来的研究显示它还是一个极为重要的内分泌器官，合成并分泌多种脂肪因子，其中脂联素（adiponectin，APN）、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）因发现与高血压等心血管疾病的发生发展有关，且有保护效应，越来越受到关注。现就APN、FGF21与高血压的相关研究做一简要综述。

    1 APN

    1.1 概述

    APN其实1995年就已经在幼鼠脂肪细胞中被发现了，曾经被称为Acrp30、AdipoQ、APM1、GBP28等，1999年才由Arita等正式命名为APN。由位于染色体3q26基因编码的人类APN翻译后修饰成三聚体、六聚体和多聚体等形式存在于血浆中，是一种由244个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为30 kDa，多聚体是其发挥生物学作用的主要形式。作为脂肪组织分泌最丰富的因子，APN在血浆中大量存在，浓度在3～30 μg/mL之间，占血浆总蛋白的0.01%～0.05%[3]。除脂肪组织外，在心肌细胞、骨骼肌细胞、上皮细胞、肝细胞、成骨细胞以及胎盘组织中也有APN的表达[4]，其表达似乎部分受脂肪形成中关键转录因子的调节。APN需结合并激活特异性受体发挥作用，主要受体有脂联素受体1（AdipoR1）、脂联素受体2（AdipoR2）和T-钙黏蛋白（T-cadherin），其中AdipoR1主要表达于肌肉组织和内皮细胞中，AdipoR2主要表达于肝脏，T-cadherin则主要表达于心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中， T-cadherin在心血管系统的高度表达，也提示APN具有保护心血管的作用。APN的生理作用多样，主要包括改善胰岛素敏感性、抗炎、抗纤维化、保护血管、调控食物摄取和能量消耗等[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是APN的两个主要下游信号。受体分布的组织特异性和配体交互作用的差异实现了APN精确调节相关而有差别的生理作用[5]。

    1.2 APN与高血压

    人们很早就在临床中观察到成人血液循环中APN浓度与血压水平密切相关，虽然高血压、胰岛素抵抗和血浆APN浓度之间的关系存在争议，但大多数研究显示，与正常血压人群相比，高血压前期、高血压患者血清APN浓度降低，尤其是非杓型高血压和有高血压家族史的患者或伴有胰岛素抵抗[6]和肥胖/超重人群，APN是高血压的独立危险因素，低APN血症与高血压的发生、发展及靶器官的损伤有关[7～11]，低APN血症是高血压的新预测因子。众所皆知，肥胖是血压升高的重要危险因素，肥胖不仅仅是BMI的增高，更重要的是脂肪的分布。虽然有研究[12]显示APN对高血压的保护作用与脂肪分布无关。但一项以肥胖女性为对象的研究[13]则发现，较高平均动脉压的女性皮下脂肪组织中APN的mRNA表达水平明显较高。这似乎可解释为内脏脂肪组织对脂肪因子的产生和分泌至关重要，在肥胖相关高血压的发展中发挥作用[14]，腹型肥胖危害更大。血压与APN的关系在儿童和青少年中同样也被观察到[15]，另有一项研究除提示儿童APN的血清水平与高血压呈负相关外，还发现与肥胖无关[16]。另外，除了原发性高血压，血清APN水平也与妊娠高血压综合征有关并参与了其蛋白尿的发展[17]。总之，APN在调节血压方面起着非常重要的作用，APN与血压高的关系可能涉及多个方面的机制，包括胰岛素抵抗、SNS激活和RAAS激活等。

    临床研究和动物实验证明，APN对血压具有保护作用，多年来人们一直致力于探索APN防治高血压的方法。然而应用APN及其类似物降压并不理想，PATHAK等[18]提议充分考虑性别、年龄和疾病，谨慎使用APN定向疗法。在提升内源性APN方面，一项针对肥胖儿童为期6个月的研究显示，生活方式干预可使血压和体重减轻显著改善，同时伴随着APN显著升高[19]。其他補充辅酶Q10、噻唑烷二酮类药物、降压药和降脂药等提升效果并不确切。中药增加内源性APN值得期待，镇肝熄风汤、粗壮女贞苦丁茶、黄连解毒汤、复方钩藤降压片等研究提示可升高血清APN含量。在作为疾病诊断生物标志物方面APN亦是有争议，但最近有研究进一步提出血中总脂联素而不是HMW脂联素与治疗的高血压患者心血管事件发生率独立相关，强调总脂联素是高血压心血管预后的重要预测指标[20]。

    2 FGF21

    2.1 概述

    自小鼠胚胎组织发现并分离出FGF21已近20年。人类FGF21属是成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）超家族中的FGF19亚家族（包括FGF19、FGF21和FGF23），由位于染色体19q13.33基因编码的FGF21是一种具有激素样作用的多功能多肽，分子量约22.3 kDa，含有209个氨基酸。FGF21在许多组织器官都有表达，主要是肝脏、胰腺、睾丸和棕色脂肪等，其次是心脏、主动脉和肺。循环中的FGF21来源于肝脏。肝脏FGF21的表达主要受过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）调控，而在脂肪细胞中受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调控[21]。FGF21通过与FGF受体1（FGFR1）和β-klotho结合发挥其代谢作用。FGF21的主要生理功能有调节糖脂代谢和维持能量平衡，此外还具有抗炎、抗氧化等作用。FON TACER等[22]在对成年小鼠成纤维细胞生长因子系统的综合表达的研究中发现有趣的现象，即FGF21在心脏和主动脉的表达只是中等程度水平，但与FGF21功能密切相关的β-klotho在主动脉中表达丰富，于是提出FGF21可能影响血管生理。

    2.2 FGF21与高血压

    对FGF21的研究多集中在糖脂代谢、肥胖、糖尿病，鉴于肥胖、糖尿病等代谢性疾病与高血压的密切关系，近年学者们开始关注FGF21水平与高血压的关系，研究显示，循环FGF21水平与血压升高显著相关[23～24]，但两者之间的因果关系及潜在作用尚未阐明，可能与FGF21改善胰岛素抵抗和影响压力反射传入途径等有关。新近研究[25]表明，FGF21激活血管紧张素转换酶2（ACE2）-血管紧张素（1-7）轴，保护血管紧张素Ⅱ诱导的高血压，这提示FGF21还可通过影响RAAS调节血压。FGF21还通过压力反射传入回路在与代谢紊乱相关的高血压中起关键作用。血压和高血压的发病率有性别差异，一项研究[26]证实，FGF21可通过压力反射传入功能改善自发性高血压大鼠的血压，而且对雌鼠的影响更明显，提示FGF21对血压的影响也是有性别差异的。FGF21还可预防高血压所致心肌纤维化，在高血压期间，全身性和心脏产生的FGF21都会被诱导并作用于心脏，避免高血压性心脏病的发生[27]。

    3 APN与FGF21的关联

    尽管FGF21在许多组织中都有产生，但FGF21的主要来源是脂肪组织[28]，而APN又是脂肪组织分泌最多的脂肪因子。既往研究通过药理或遗传学方法或结合重组蛋白给药等方式使循环中的FGF21或脂联素升高，已证实了在减轻肥胖、降低胰岛素抵抗和高血糖症等多方面的有益效果。同样作为是脂肪因子，脂联素与FGF21在心脏代谢疾病保护作用方面存在相似之处，且存在正相关性。2013年有研究证实FGF21能高效地刺激啮齿动物APN的产生，APN是FGF21的下游效应子，FGF21依赖于APN来发挥其血糖和胰岛素增敏作用，提出了“FGF21-脂联素-神经酰胺轴”的概念[29]。2016年HUI等[30]通过研究“FGF21-脂联素轴”对能量代谢和血管稳态的影响进一步用小鼠证实了FGF21与APN的关系。然而病理条件下，这两种脂肪因子之间的相互关系却并不那么直接。人们在人和动物身上都发现超重/肥胖、代谢综合征、高血压等状态下存在血清FGF21水平的升高，而APN的循环水平降低。这种矛盾现象产生原因目前尚未清楚。2010年FISHER等[31]首次提出“FGF21抵抗”概念，其間更有学者[32]认为FGF21抵抗与胰岛素抵抗类似，会危害人类健康并加速衰老过程。但由于实验背景等因素“FGF21抵抗”的概念一直存在争议。GUO等[33]研究表明FGF21可以通过APN依赖和非依赖途径发挥作用，在APN依赖途径时两者表现出一定的相关性。在APN非依赖途径中，APN与FGF21水平出现分离现象，可能的机制为APN还受其他许多因素的调节，如促炎细胞因子、氧化应激、刺激所受体应激。另外内源性FGF21失活酶的存在也可能是原因之一[34]。

    综上所述，APN、FGF21与高血压有密切的联系，可能用于预测高血压的发生发展与预后，也可能用于高血压的防治，然而它们与高血压关系的机制仍不清楚，值得进一步研究阐明。

    参 考 文 献

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    （收稿日期：2020-12-01 修回日期：2020-12-15）

    （編辑：潘明志）

    基金项目：广西卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20201440）

    作者简介：潘征，男，副主任医师，医学学士，研究方向：心血管疾病基础与临床。E-mail： 13977685871@139.com

    [本文引用格式]潘征，刘燕.APN、FGF21与高血压的相关性研究进展[J].右江医学，2021，49（3）：229-232.