益智仁与神经退行性疾病的研究进展

    杨文欣 曾常茜

    摘要：益智仁为姜科山姜属植物益智的干燥果实，具有抗炎、抗氧化、有益于认知等功能。随着对益智仁的深入研究，发现其通过抑制大鼠海马内神经元细胞凋亡、减轻神经炎症反应等机制，在脑缺血、帕金森病、阿尔兹海默病、癫痫等神经退行性疾病中起重要作用。

    关键词：益智仁;神经退行性疾病;脑缺血;帕金森病

    中图分类号：R742 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）04-0085-03

    益智仁（Alpinia）为姜科山姜属植物益智的干燥果实，在我国许多药材古典专著上均有记载[1]。药理学研究表明益智仁有益于认知功能，具有止泻、镇痛、镇静、强心、抗癌、抗氧化、抗衰老、抗炎作用[2]。近年来，随着对益智仁的深入研究，发现其通过抑制大鼠海马内神经元细胞凋亡、减轻神经炎症反应等机制，在神经退行性疾病中起重要作用[3-4]。本文就益智仁对神经退行性疾病的研究进行综述。

    1 益智仁概述

    益智仁果实呈椭圆形，表面为棕色或灰棕色，有纵向凹凸不平的突起棱线，有特异香气，味辛、微苦。益智仁果实含挥发油，主要包括原儿茶酸、益智、诺特卡通、5-羟甲基糠醛等。其中原儿茶酸（protocatechuic acid，PCA）属于酚酸类物质，是益智仁的有效活性成分，具有抗氧化作用[5];诺特卡通（nootkatone，nkt）是一种来自益智的神经保护剂;5-羟甲基糠醛（5-HMF）是益智仁的主要有效化合物，具有抗氧化和细胞保护等作用。

    2 益智仁与神经退行性疾病

    2.1 益智仁与脑缺血 缺血性脑血管疾病是老年人神经功能缺失的常见多发病，可能会出现更加严重的功能障碍和结构损伤，称为脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤可能与氧自由基损伤、炎症、钙离子超载、兴奋性氨基酸中毒、凋亡等因素有关[6]。

    李智勇等[7]采用大脑中动脉阻断法制备SD大鼠局灶性脑缺血模型，研究益智仁提取物原儿茶酸对脑缺血性再灌注损伤的保护作用，发现原儿茶酸预处理能抑制脑组织NF-κB-p65和Notch1的表达，减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。徐丽娟等[8-9]采用夹闭双侧颈总动脉的方法制备脑缺血小鼠模型，研究发现复方菖蒲益智汤能减轻小鼠海马区锥体细胞损伤程度、神经功能缺损程度，提高脑缺血再灌注小鼠脑组织Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶活性，改善小鼠海马区锥体細胞病变，降低脑缺血再灌注小鼠脑组织谷氨酸、血清CaN活性，表明复方菖蒲益智汤对于小鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用。

    臧春柳等[10]采用阻断双侧颈总动脉法制备脑缺血再灌注模型，研究发现复方菖蒲益智汤可抑制小胶质细胞的激活，降低脑缺血再灌注的损伤程度。

    田军彪等[11]采用阻断双侧颈总动脉法制备脑缺血再灌注模型，研究发现复方菖蒲益智汤能提高TGF-β1的表达水平，降低IL-1β的表达水平，表明复方菖蒲益智汤可能通过调节炎症因子的释放，抑制炎症反应，降低脑缺血再灌注损伤的程度。

    2.2 益智仁与帕金森病 帕金森病（parkinsons disease，PD）是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病，其主要病理变化为中脑黑质致密部多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性变性丢失，纹状体区多巴胺含量减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（loweybody）。

    黄凌等[3]用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）制备PD小鼠模型，研究发现益智仁挥发油（volatile oil extracted from Alpinia oxyphylla Miq fruit，VOA）可使PD小鼠黑质神经元内尼氏小体显著增多，TH表达阳性细胞数显著增多，而凋亡细胞数量显著减少，表明VOA可以对抗PD模型小鼠黑质神经元细胞凋亡。

    冯玉龙等[12]给帕金森病痴呆（PDD）患者口服含益智的地黄益智方联合脑蛋白水解物注射治疗，发现地黄益智方配合脑蛋白水解物可降低病人血清CRP、PARK7水平，提高康复效果。顾超等[13]给帕金森病痴呆（PDD）患者口服含益智的地黄益智方，发现口服地黄益智方后，PDD患者各项中医症状如记忆减退、头晕耳鸣、腰膝酸软改善较明显。

    2.3 益智仁与阿尔兹海默病 阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）又称原发性老年痴呆症，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现，严重影响老年人社交、工作与生活，给家庭和社会带来沉重负担。

    Wang Y等[4]研究诺卡酮对脂多糖（LPS）诱导的小鼠AD模型的潜在神经保护作用，发现nkt可逆转AD小鼠海马神经元退化及小胶质细胞的激活，减轻神经炎症反应，改善LPS诱导的小鼠学习和记忆障碍。

    Wang M等[14]用东莨菪碱诱导学习和记忆障碍作为AD小鼠模型，研究益智仁-五味子草药（alpinia oxyphylla-schisandra chinensis herb pair，ASHP）对认知障碍的作用，结果发现ASHP能够增加ACh和M1受体水平，降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，表明ASHP可能对AD小鼠具有神经保护作用。Liu A等[15]研究5-羟甲基糠醛（5-HMF）对Aβ1-42诱导的认知和记忆功能损伤的神经保护作用，发现5-HMF可以显著改善学习和记忆障碍，抑制β-分泌酶活性，降低Aβ1-42含量，并增加抗氧化酶活性，减轻神经元损伤的程度。He B等[16]用Aβ1-42寡聚物诱导小鼠AD模型，研究nkt对记忆障碍的影响，发现nkt可降低AD小鼠大脑中AChE水平，增加谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，改善海马的组织病理学变化，表明nkt可以通过抗氧化和抗乙酰胆碱酯酶活性，改善AD小鼠记忆障碍。

    林文新等[17]研究原儿茶酸和乙酸龙脑酯对冈田软海绵酸（okadaic acid，OA）诱导PC12细胞为AD模型的作用，发现原儿茶酸和乙酸龙脑酯可减少细胞外乳酸脱氢酶水平，缓解大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株（PC12细胞）形态的损伤，表明原儿茶酸和乙酸龙脑酯对PC12细胞有一定的保护作用。

    研究发现[4，14，16]，nkt、益智五味子草对ASHP作用后AD小鼠Y迷宫和Morris水迷宫等行为学表现良好，表明nkt、ASHP可改善AD小鼠行为。nkt能降低AD小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3和NF-κBp65炎症细胞因子的表达，降低丙二醛[17]malondialdehyd，MDA）含量，降低β-淀粉样蛋白（Aβ）水平;益母草（alpiniaeoxyphyllae tructus，AOF）能降低IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3和NF-κBp65等炎症细胞因子的表达，降低β-淀粉样蛋白（Aβ）水平，抑制p-tau活性、减少p-tau含量;5-HMF能降低丙二醛（MDA）含量;原儿茶酸和乙酸龙脑酯能抑制p-tau活性、减少p-tau含量，表明AOF、nkt能抑制神经炎症，5-HMF、nkt、AOF、原儿茶酸和乙酸龙脑酯能改善AD小鼠学习和记忆障碍[16-18]。

    2.4 益智仁与癫痫 癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。徐晓妍等[19]给癫痫病人口服含益智仁成分的养元清窍定痫方，发现养元清窍定痫方可减轻癫痫患者炎性反应及脑损伤程度，对治疗癫痫有较好疗效。袁丹[20]用数据挖掘方法总结汪受传教授治疗小儿癫痫的含益智仁成分的药物配伍规律，研究发现益智仁能补肾宁神益智可用于治疗癫痫伴有智力障碍。谢辉辉等[21]用相关分析、聚类分析和因子分析方法挖掘汪受传教授治疗癫痫的含益智仁的处方的数据，以汪受传教授门诊治疗癫痫的140份有效病案为基础，发现益智仁能补益脾胃、扶正祛邪。

    3 小结

    综上所述，益智仁可通过抑制神经细胞凋亡，降低炎症因子表达，提高抗氧化酶活性等方式，对脑缺血、帕金森病、阿尔兹海默病、癫痫等神经退行性疾病起保护作用。相信随着益智仁对神经退行性疾病作用机制的深入研究，可以使其在预防神经疾病领域中得到更广泛的应用。

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    （收稿日期：2020-10-26）