血管靶向光动力疗法与血卟啉单甲醚光动力疗法治疗微静脉畸形临床对比研究
张妹 刘艳军 孟庆华 张婉 韩小阳
[关键词]血管靶向光动力疗法;血卟啉单甲醚光动力疗法;微静脉畸形;疗效;不良反应;疼痛
微静脉畸形（原称鲜红斑痣）为先天性真皮浅层毛细血管网扩张畸形性疾病，好发于儿童和青少年，一般不能自行消退，且约95%发生在面颈部，会随年龄增长而逐渐发展，不治疗将伴随终生，严重影响患者的心理和生活质量。同位素贴敷、冷冻、外科植皮及X线照射等传统治疗方法易致瘢痕，疗效不佳，难以被患者接受[1-2]。随着激光技术的发展，彻底改变了微静脉畸形的治疗现状，但皮损能完全消退的患者仅占有20%以下。近年来，随着光敏剂的深入研究，血管靶向光动力疗法（Vascular targetedphotodynamic therapy，V-PDT）以及血卟啉单甲醚光动力疗法（Hematopophyrin monomethylether photodynamictherapy，HMME-PDT）应运而生，均具有较好的靶向选择性，显著提高了微静脉畸形患者在临床治疗中的疗效和安全性。现有报道多是关于V-PDT以及HMME-PDT单独使用对微静脉畸形患者的临床疗效研究，而关于两者疗效对比研究的报道较少[3-4]。为了进一步比较HMME-PDT与V-PDT治疗微静脉畸形的临床疗效，本研究选取了在笔者医院皮肤科就诊的70例微静脉畸形患者进行对比研究，现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选取2017年6月-2018年11月在笔者医院皮肤科就诊的42例微静脉畸形患者为研究对象，所有患者均对治疗方案知情同意并经医院医学伦理委员会同意，根据治疗方法的不同将其分为HMME-PDT组和V-PDT组。HMME-PDT组：22例，男8例，女12例;年龄5～32岁（10岁以下15例，10岁以上5例），平均年龄（10.68±6.21）岁;病变类型：紫红型13例，鲜红型4例，增厚型3例;病灶部位：头部10例，面部7例，颈部3例;V-PDT组：20例，男7例，女15例;年龄5～33岁（10岁以下16例，10岁以上6例），平均年龄（10.91±6.01）岁;病变类型：紫红型14例，鲜红型6例，增厚型2例;病灶部位：头部13例，面部5例，颈部4例。HMME-PDT组和V-PDT组患者的性别、年龄、病变类型、病灶部位等一般资料具有良好对比性（P>0.05）。
1.2 纳入标准：①治疗部位皮肤无破损、感染及炎症者;②符合微静脉畸形的临床症状（淡红色，暗红色或紫红色的大小不一的斑块，不高于周围正常皮肤，按压不会出现退色现象等）以及相关诊断标准[5];③临床资料完整，病史及过敏史清楚，无酒精成瘾史或药物滥用史;④无系统性疾病;⑤无光敏反应以及卟啉类及其化学结构类似药物过敏史者。
1.3 排除标准：①近2个月内接受系统或局部光敏性药物者;②近2个月内接受过激光治疗者;③过敏性疾病者;④皮肤卟啉症者;⑤瘢痕体质或有形成瘢痕倾向者。
1.4 治疗方法：HMME-PDT组：患者给予HMME-PDT疗法进行治疗，首先按常规方法对患者进行光敏剂皮试，0.01mg/mlHMME（海姆泊芬，上海复旦张江生物医药股份有限公司）0.1ml皮内注射（注射区避强光），15～20min后观察局部反应。阴性者，对注射部位的皮肤进行常规消毒后，给予HMME，生理盐水溶解后给药，给药浓度为5mg/kg，以恒定的速度在20min内完全经肘正中静脉输注（避强光，输液泵给药），给药后5～10min，将皮损周围正常皮肤用双层红黑布严加遮盖，然后采用激光器（IDAS型，德国WaveLight激光公司）进行激光（功率密度为80～100mW/cm2，能量密度96～180J/cm2，光斑直径7cm）照射20～30min，所有患者均治疗1个病灶区，保持扩束头与照射平面垂直，且照光前后均由功率计检测输出功率，维持波动范围小于5%。每8周治疗2次，嘱患者每次治疗后2周内全身注意避强光，并于第4天、第8周时门诊随访（在固定光源下对患者进行摄像检查，评价疗效），8周为1个疗程，总共治疗2个疗程后观察患者临床疗效;V-PDT组患者则给予V-PDT进行治疗，采用与HMME-PDT组相同的激光器进行激光照射，光敏剂换为血卟啉注射液（喜泊分，重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司）即可，用药剂量以及方法同HMME，治疗时间与疗程同HMME-PDT组。
1.5 观察指标
1.5.1 临床疗效：分别由未参与本研究的3名以上皮肤科医师根据患者治疗前后的照片对两组患者的疗效进行判断，并分为显效、好转和无效三级，有效率=（显效+好转）例数/总例数×100%。显效：病灶区颜色消失或者改善70%以上;好转：病灶区颜色改善30%以上;无效：病灶区颜色无明显变化，或改善幅度小于20%[6]。
1.5.2 不良反应发生情況：分别记录两组患者的不良反应发生情况，包括灼热、肿胀、水肿和轻度瘢痕疼痛等，并计算不良反应率。
1.5.3 疼痛评分：分别采用VAS评分表评价两组患者的疼痛程度，评分范围0～10分，分值越高，疼痛程度越严重[7]。
1.6 统计学分析：采用SPSS 21.0进行分析处理，有效率和不良反应发生率采用χ2检验。疼痛评分采用均数±标准差（x?±s）表示，采用t检验进行组间比较。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较：治疗后，HMME-PDT组有效率为95.45%，V-PDT组有效率为70.00%，经χ2检验发现，两组有效率比较差异具有显著性，HMME-PDT组有效率显著高于V-PDT组（χ2=4.89，P=0.03），见表1。典型病例见图1～2。
2.2 不良反应发生率比较：HMME-PDT组不良反应发生率为9.09%，V-PDT组不良反应发生率为40.00%，经χ2检验发现，HMME-PDT组不良反应发生率显著低于V-PDT组（χ2=5.52，P=0.02），见表2。
2.3 疼痛评分：HMME-PDT组手术疼痛评分为（4.26±1.54）分，显著低于V-PDT组的（6.28±1.67）分，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
微静脉畸形发病率为0.3%～0.5%，其发病原因和发病机制尚未清楚，多数为单侧性发病，可累及黏膜和全身皮肤，不少新生儿在出生时便存在，随着年龄增长会出现颜色加深，斑片增厚变为斑块，还会伴随出现结节、增生样改变甚至出血等[6-7]。治疗过程中既要去除真皮浅层扩张畸形的毛细血管网，又不损伤位于其上的表皮层和位于其下的真皮深层组织是治疗的难点和关键，如此即可达到无瘢痕治疗的目的，很好地消除病变部位异常红色。因此，寻找一种具有高选择性和高精度性的治疗方法，仍然是微静脉畸形治疗中亟待解决的临床难题[8-9]。
本研究结果显示，HMME-PDT组有效率为95.45%，V-PDT组有效率为70.00%，HMME-PDT组有效率显著高于V-PDT组，说明HMME-PDT在微静脉畸形患者治疗过程中疗效更显著，考虑为光敏剂对治疗效果的影响。本研究中所使用的HMME是一种新的单体卟啉光动力治疗药物，具有较好的组织选择性，对正常组织的光毒作用很低，且可迅速从组织中清除。给予富含HMME的皮损穿透表浅、可被选择性吸收的特定波长的激光照射，可选择性破坏畸形扩张的毛細血管网，而不损伤不含HMME的正常表皮层，达到了选择性破坏异常毛细血管网的目的，能够有效去除红色斑痣而不留瘢痕[10-11]。
由于激光器造价高昂，操作复杂，光斑面积较小，扩束面积受限，对操作人员及环境要求较高，激光治疗的安全阈值和有效阈值较接近，在HMME-PDT和V-PDT治疗过程中，容易导致灼热、肿胀、水肿和轻度瘢痕疼痛等不良反应的产生，影响患者预后[12-14]。本研究结果显示，HMMEPDT组不良反应发生率为9.09%，V-PDT组不良反应发生率为40.00%，HMME-PDT组不良反应发生率显著低于V-PDT组，提示HMME-PDT还可在一定程度上控制不良反应的发生率。在HMME-PDT和V-PDT治疗过程中，血管内皮细胞吸收血卟啉注射液、HMME，使其与表皮层细胞中的光敏剂产生浓度差，予以激光照射后，光敏剂产生光毒物质，可特异性破坏病灶处畸形毛细血管网;此外，激光穿透浅，不仅不破坏覆盖于扩张畸形毛细血管网上的正常表皮，亦可有效保护位于畸形扩张毛细血管网下的正常真皮深层组织，可在一定程度上减少治疗后不良反应发生率。且HMME为第二代光敏剂，光敏期较短，产生的单态氧也较多，对病灶部位和靶向组织更有选择性，效果更加显著，有助于促进病灶区颜色消失或者改善，祛除红色而不留瘢痕 [15-17]。
在HMME-PDT和V-PDT治疗过程中，由于要破坏病变皮肤，患者产生一定的疼痛感，且部分患者本身就会出现不同程度的肿胀和疼痛，故而在微静脉畸形患者的治疗过程中，疼痛程度的观察是必须的[18]。吴秋菊[19]等采用HMME-PDT治疗微静脉畸形患者，指出治疗后治疗区会出现不同程度的灼热、疼痛及肿胀等，属于正常的治疗反应，均可在1～2周内自行消退，激光照射后5min左右，局部先出现温热、明显热感，渐呈轻微疼痛，15min左右疼痛达到高峰，停止激光照射后即可逐渐减轻，术后当天能自行缓解。此外，HMMEPDT还具有治疗有效率高，安全性高，治疗损伤小，作用精确等优点，在临床上具有很高的实用价值和广阔的应用前景，而V-PDT较HMME-PDT疗效较小，对患者损伤较大[20-21]。故而，本研究采用VAS评分表评价两组患者的疼痛程度，结果显示，HMME-PDT组手术疼痛评分显著低于V-PDT组。
综上所述，在微静脉畸形患者的治疗过程中，采用HMME-PDT进行治疗，临床疗效更加显著，可显著控制不良反应发生率，值得在临床上推广应用。
