曲安奈德联合氟尿嘧啶透皮给药治疗颜面部早期瘢痕疗效探讨
王丹丹 蔡卫超 胡大利 蔡潇洁 仇灵江 林威钢 李晶晶 曹卫红
[关键词]离子束;醋酸曲安耐德;氟尿嘧啶;透皮给药;颜面部;瘢痕
随着人们对美的追求越来越高，颜面部术后患者对瘢痕越来越重视，以往单纯的涂抹硅酮类药物等瘢痕治疗方法，已经难以达到患者对瘢痕恢复时间及效果的需求。研究证实透皮给药技术可提高皮肤的通透性，有效促进各类药物的渗透[1-2]。有基础研究证明[3-4]，通过透皮给药技术可使瘢痕皮肤表面对曲安奈德及氟尿嘧啶吸收增加，为此，本研究以笔者医院收治的80例颜面部色素痣切除患者为研究对象，以评估醋酸曲安奈德联合氟尿嘧啶透皮给药治疗早期颜面部色素痣切除术后瘢痕的安全性和有效性，现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选择笔者医院2017年1月-2018年12月收治的80例颜面部色素痣切除术后患者为研究对象，其中男32例，女48例;年龄18～30岁，平均年龄24.2岁;色素痣直径大小0.3～1.5cm，平均（0.70±0.33）cm，瘢痕长度1～2.5cm，平均瘢痕长度（1.83±0.74）cm;瘢痕部位：额部17例，下颌部14例，双侧面颊部31例，双侧颞部18例，将患者随机分为硅酮药物涂抹治疗组（A组）及药物透皮给药治疗组（B组），其中A组患者仅外用硅酮凝胶治疗，B组给予药物透皮给药治疗以及辅助外用硅酮凝胶治疗。
1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①患者均为颜面部色素痣切除术后;②手术方式：梭形切除，皮下游离后拉拢缝合;③愈合程度：术中伤口均无明显张力;④术后5d拆线，良好愈合;⑤拆线后2d开始瘢痕治疗。排除标准：①治疗区域感染者;②孕妇及哺乳期女性;③硅酮药物过敏者;④精神病史患者等。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法：A组患者拆线后2d开始接受闪耀离子束透皮给药治疗（醋酸曲安奈德联合氟尿嘧啶），治疗1周后改外用涂抹硅酮类药物;B组患者拆线后2d开始接受外用涂抹硅酮类药物治疗。
1.3.2 醋酸曲安耐德联合氟尿嘧啶闪耀离子束透皮给药：①透皮药物设备：采用以色列飞顿激光公司闪耀离子束治疗设备，选用IMPACT模式，参数设定：治疗频率60Hz，占空比40%;②药物配比：曲安奈德（浙江仙居制药，20mg/2ml）与氟尿嘧啶（上海旭东，250mg/10ml）体积比为4：1;③方法：使用75%酒精消毒3遍后，均匀涂抹曲安奈德与氟尿嘧啶混合药液于瘢痕表面。通过机器接触患者瘢痕组织表面，进行药物导入治疗，待药物部分吸收后再次涂抹药液，每次导入治疗持续时间约20min，连续7d持续每天给药1次。
1.3.3 外用涂抹硅酮药物：①药物选用：硅凝胶（Aim MedicalInc 美国）;②方法：使用酒精棉签对瘢痕进行清洁消毒后，取适量凝胶涂抹于瘢痕组织表面，控制厚度约为0.5mm，均匀涂抹。硅酮药物持续保留于瘢痕组织表面，每日2次。1.4 观察指标：①对每位患者进行温哥华瘢痕量表测评，具体测评及说明见表1。
说明：0级所评定项目均需与身体其他部位的皮肤对比进行。并且要求必须采用专用玻片按压瘢痕2s后观察。最高分18分，最低分0分，分数越高说明瘢痕情况越严重，反之，则影响程度越小;②本研究红外热成像仪（韩国麦逊）分析说明：测试环境温度控制在22℃～26℃，湿度约30%～70%，无阳光直射，空气强流通等干扰较大因素;患者保持安静状态15min后，距离拍摄仪器80cm左右进行信息采集;瘢痕组织的最高温度与周围健康组织的温度差越高，说明瘢痕血供越丰富，瘢痕组织分子活动越显著，反之，瘢痕恢复情况较好[6-7]。统计并分析充血现象消失的平均所需时间;③典型病例照片对比说明：所有图片的采集及运用均经过患者同意;照片采集环境光线一致，拍摄角度与距离基本一致;以下照片一定程度上可以反映组内平均水平。
1.5 统计学分析：GraphPad Prism软件进行数据统计分析及绘图;数据均以均数±标准差（x?±s）表示，采用重复测量的方差分析，组间比较采用两两比较的t 检验;P <0.05有统计学差异;图片采集由单反拍摄，图片分析由Image J软件及Photo shop软件完成，瘢痕组织温度的测量由红外成像仪拍摄并进行统计学分析。
2 结果
2.1 安全性分析：本研究80例患者，硅酮药物涂抹及透皮給药均未见明显不适。治疗时可能伴有能忍受的瘙痒感，均无疼痛感。治疗后未见皮疹、过敏反应等不良后果。
2.2 疗效分析
2.2.1 温哥华瘢痕评分：80例患者拆线后瘢痕情况大致相同，温哥华瘢痕量表评分无统计学差异。拆线后1周，两组患者的瘢痕组织均出现了一定程度的增生，其增生程度无统计学差异（P=0.77）。拆线后2周，接受药物导入组患者的瘢痕恢复情况明显优于仅使用硅酮药物组（P=0.0077，折线图中红线下滑明显）。虽然随着时间的延长，瘢痕恢复效率的差异性逐渐减缓（折线图下滑趋势减缓），但是3个月内，药物导入组的患者瘢痕恢复情况持续优于仅使用药物涂抹组。见表2、图1。
2.2.2 红外热成像仪组间差异：将瘢痕组织的最高温度与周围正常皮肤的温度的差值（Temperature difference，TD）作为评价指标。拆线后2周，接受药物导入组患者的TD值明显低于仅使用硅酮药物组（P=0.002）。拆线后2周至拆线后1个月，80例患者的TD值均出现一定的下降。但是，拆线后1个月，接受药物导入组患者的TD值仍明显低于仅使用硅酮药物组（P=0.046），见图2。典型病例治疗前后见图3。
3 讨论
瘢痕是各种致伤因子引起的组织严重损伤愈合后的病理性变化[8]，是机体组织较重损伤修复的必然结果，是损伤愈合的产物和象征，每个人均可发生。瘢痕的发病机制复杂，目前还不十分清楚。随着人们生活水平的提高，患者对面部外伤以及面部手术后的瘢痕越来越重视，大部分患者在接受常规涂抹硅酮类药物治疗后，对面部瘢痕恢复不甚满意，甚至有患者出现了不同程度的瘢痕增生。
针对增生性瘢痕的临床治疗，有系统的激光以及药物注射疗法，但是患者都要经历不同程度的疼痛过程，而且治疗周期长和费用相对较高，稳定后的瘢痕有时仍不美观，需长期反复治疗。因此，如何有效、无痛地预防瘢痕增生以及早期瘢痕治疗显得尤为重要。
闪耀离子束透皮给药技术是一种新的临床治疗手段。闪耀离子束透皮给药技术作用原理：①高低频声压交替，产生推拉机械效应，通过皮肤微通道达到真皮深层（2～6mm）;②超声波的增透效应软化脂质双分子层，增强渗透，提高代谢，促进血液循环。高低频超声导入由于其空化作用、热效应、声流作用和机械效应，可能提高皮肤的通透性，可有效促进各类药物的渗透[9-14]。硅酮类药物通过调控机体微环境，保水作用以及抑制胶原细胞增殖，从而抑制瘢痕组织增生[15]。在临床治疗中，硅酮类药物广泛运用于治疗早期瘢痕，增生性瘢痕和挛缩性瘢痕等。曲安奈德是人工合成的治疗瘢痕最常用且有效的长效肾上腺糖皮质激素，具有收缩血管、抗炎及免疫抑制作用。其抑制增生性瘢痕的机理：它与成纤维细胞胞浆内特异性受体（Glycocorticosteroid receptor，GR）结合，减少胶原合成和使胶原酶如α2-巨球蛋白和α1抗胰蛋白水平降低，引起瘢痕内胶原纤维溶解，抑制成纤维细胞的增生，减少胶原合成，同时增加胶原酶活性，在创伤愈合后早期应用预防增生性瘢痕的效果比增生性瘢痕形成后进行治疗反应性要好，临床点状注射低浓度曲安奈德对防止伤后早期增生性瘢痕有明显的治疗效果，值得推广[16-18]。氟尿嘧啶[19]作为一种可合成的抗代谢药物，用于治疗瘢痕机制包括使DNA合成受阻;抑制mRNA、rRNA 生化活动导致错误碱基配对;抑制细胞增殖，增加成纤维细胞凋亡，减少I型胶原，增加MMP-2的产生，直接降解胶原总量等。大量运用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的临床治疗中。目前，临床上多应用曲安奈德透皮給药技术或氟尿嘧啶透皮给药技术治疗瘢痕[20-23]，但是将氟尿嘧啶及曲安奈德经透皮给药技术运用于早期瘢痕治疗以及预防瘢痕增生，国内外暂未有报道。
本次研究结果表明，通过闪耀离子束透皮给药技术联合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶治疗早期瘢痕，对术后患者瘢痕的恢复有明显疗效。本次研究表明，80例面部色素痣切除患者中，使用透皮给药治疗的所有患者3个月复诊时均无瘢痕增生;仅使用硅酮药物涂抹组，12例患者3个月后复诊，仍见明显瘢痕组织增生，温哥华瘢痕评分达5～6分（见表2）。术后2周，发现与仅使用药物涂抹组比较，透皮给药组患者的瘢痕组织色泽暗淡，质地较软，多数患者无明显瘙痒及疼痛，瘢痕组织温度相比较低，厚度较薄。虽然随着时间的推移，两组间瘢痕恢复效率的差异性逐渐减缓，但是3个月内，使用透皮给药的患者瘢痕恢复情况持续优于仅使用药物涂抹组。透皮给药技术也明显减少了瘢痕组织的局部血供瘢痕组织充血现象消失所需的时间减少，最终缩短了瘢痕恢复进程并提高了患者的预后，同时治疗过程中无痛，具有良好的舒适性及依从性。
综上所述，闪耀离子束透皮给药技术联合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶在预防瘢痕增生及早期瘢痕治疗中，安全性佳，疗效显著，值得在临床瘢痕治疗中推广应用。在今后预防瘢痕增生以及早期瘢痕的临床治疗中，药物的适宜浓度以及药物使用时间仍需进一步完善，透皮给药的远期效果仍待进一步探索。针对增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，透皮给药技术的治疗广度仍需要进一步研究及探讨。
