运动与免疫关系研究进展述评
谢东北 郝选明
摘要：综述了免疫平衡的相关理论基础以及运动影响免疫平衡的研究进展。免疫平衡指细胞免疫和体液免疫之间的平衡。不同的运动强度和运动方式引起机体不同的免疫反应，运动性免疫抑制实质上打破了细胞免疫和体液免疫之间原有的平衡。免疫功能的调理和运动免疫学研究应着眼于免疫平衡和整体视野。
关键词：运动；运动免疫；免疫平衡；综述
中图分类号：G804.2文献标识码：A文章编号：1006-7116(2009)05-0100-04
Review of developments in the study of the relations between exercise and immunity
XIE Dong-be1，2，HAO Xuan-ming1
（1.School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；
2.School of Physical Education，Gannan Normal University，Ganzhou 341000，China）
Abstract: The author gave an overview of developments in the study of immune balance related theoretical bases and exercise affecting immune balance. Immune balance refers to the balance between cellular immunity and humoral immunity. Different exercise intensities and exercise manners cause different immune reactions, and the restrain of exercise immunity essentially breaks the original balance between cellular immunity and humoral immunity. For immune function regulation and exercise immunological study, the researchers should focus on immune balance and the overall picture.
Key words: exercise；exercise immunity；immune balance；overview
现有的研究已经证实，长期进行适量的有氧运动有助于提高机体的免疫力，而长期从事大强度运动训练则抑制机体的免疫力。遵循这个思路，诸多的学者正在通过营养、药物等手段来“增强”运动员的免疫功能。但近期越来越多有关疾病的免疫学机制研究发现，很多疾病的发生发展与机体的免疫平衡被破坏有关，运动性免疫抑制也是如此。不同形式的运动可对细胞免疫和体液免疫产生不同的影响，导致细胞免疫和体液免疫失衡。免疫平衡概念的提出，既为理解运动和免疫之间的相互关系提供了新视角，也为运动免疫调理等实践活动指明了新的方向。
1免疫平衡及其细胞分子学基础
免疫平衡是指免疫反应的水平不亢进，也不低下；从获得性免疫的角度分析，免疫平衡指细胞免疫和体液免疫之间的动态平衡。1986年，意大利学者Mosmman等[1]根据细胞因子分泌模式和生物功能的不同，将小鼠Th细胞分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚型。Th1细胞产生IFN-γ和IL-2等细胞因子，通过活化巨噬细胞清除胞内病原微生物介导细胞免疫；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13介导体液免疫。在Th细胞分泌的诸多细胞因子中，IFN-γ和IL-4的分泌最为特异：Th1细胞生成IFN-γ但不产生IL-4 ；而Th2细胞分泌IL-4但不生成IFN-γ。目前Th细胞没有特异的表面标志来区分其亚型，判别Th1和Th2的标准是：细胞受刺激后CD4+T细胞胞浆内IFN-γ和IL-4的分泌能力，能分泌IFN-γ者为Th1细胞(IFN-γ+CD4+）；能分泌IL-4者为Th2细胞(IL-4+CD4+)。
IFN-γ和IL-4相互配合，调控着Th1和Th2细胞的扩增和功能。因此，在一定程度上，可以用IFN-γ和IL-4本身的变化或其特异调控基因的表达情况来反映体内细胞免疫和体液免疫的状态。
2Th细胞的分类及分化
Th1细胞和Th2细胞均来自Th0细胞，而Th0细胞来自Th前体细胞(pTh)。pTh细胞指未受抗原刺激、处于幼稚状态的Th细胞(naive Th cell)。近年的研究表明，Th细胞是不均一的群体，新的亚型不断被发现。某些口服抗原如卵蛋白可诱导肠道免疫组织分化出一种特殊类型的Th2细胞，后者可分泌转化生长因子-β(TGF-β)，有人将这种分泌TGF-β的Th2细胞称为Th3细胞。现认为Th3细胞的主要功能是调节哺乳动物的黏膜免疫功能，在免疫反应中发挥负性免疫调节作用。最近研究发现一类不同于Th1和Th2的细胞亚型，此亚型细胞产生IL-17、IL-6和TNF-α，而不产生IFN-γ和IL-4，被称为Th17细胞亚型[2]。Th17细胞介导炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展。Th17细胞亚型的分化和功能均受Th1和Th2细胞因子的调控[3]。
同一种亚型在其发育成熟的不同阶段，其表型和生物学特性也是有细微区别的，存在线性分化的现象。例如根据IFN-γ和IL-2的表达与否，可将Th1细胞分为IL-2单阳性、IFN-γ/IL-2双阳性、IFN-γ单阳性以及IFN-γ/IL-2双阴性细胞群[4]。
3Th1和Th2的分化调控
细胞分化的本质是基因的按序表达和选择性表达的结果。细胞分化的调控就是相关基因的表达调控。由于Th1和
Th2细胞来源于相同的前体细胞，根据Th1和Th2细胞的定义，它们分化调控的关键可以理解为是Th前体细胞IFN-γ和IL-4的表达调控。
3.1IFN-γ基因转录的调控
1)Th1特异性转录因子T-bet。现认为，T-bet (T-box expressed in T cells)是Th1细胞最特异性转录因子：T-bet的表达与IFN-γ的表达呈正相关，而在Th2细胞中不表达；将T-bet 转染至完全分化的Th2细胞核中，能使这些细胞产生IFN-γ并同时抑制IL-4和IL-5生成。它在幼稚Th细胞向Th1细胞分化过程中表达上调[5]。T-bet基因敲除的小鼠虽然淋巴系统发育正常，但Th1型免疫反应显著缺陷[6]。
另两种Th1细胞的重要转录因子是ERM和IRF-1(IFN诱导性因子-1)。前者属Ets家族。ERM和IRF-1均由IL-12激活STAT-4后特异性表达于Th1细胞[7]。但这两种转录因子是否直接作用于IFN-γ基因启动子尚不完全清楚。
2)IL-12和JAK-STAT信号转导通路。IL-12在Th0细胞向Th1细胞分化的过程中起主要作用，是Th1细胞分化的启动因子。IL-12和IFN-γ可诱导T淋巴细胞表达IL-12Rβ2链。IL-12Rβ2选择性表达于Th1细胞。IL-12与其受体结合，活化JAKs(Janus kinases)，使IL-12R胞内区的酪氨酸残基和STAT-4的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化后两者获得相互结合能力。STAT-4单体的磷酸化可导致STAT-4二聚化。二聚化的STAT-4转移到核内[8-11]。
3.2IL-4基因的转录调控
1)GATA3。GATA3属于GATA转录因子家族，特异性表达于Th2细胞。相关的实验表明：GATA3可提高IL-4启动子的转录活性，反义基因抑制这一过程[5]；用逆转录病毒载体将GATA3转入成熟的Th1细胞时不能引起IL-4生成[6]。IL-4基因启动子上有两个GATA3结合位点，GATA3通过它们发挥基因调控作用。但更多的学者倾向于认为GATA3并不是直接作用于IL-4启动子上的结合位点，而是作为一种染色体重构因子使IL-4、IL-13的位点暴露，随后其他转录因子与靶位点结合引起基因转录。
2)NFAT(活化T细胞核因子)。NFAT家族共有4个成员：NFAT1、NFAT2、NFAT3和NFAT4。在静止的Th细胞中，NFAT蛋白被磷酸化，存在于胞浆，对DNA的亲和力低；当细胞受到刺激时，胞内游离Ca2+水平增高，依赖Ca2+和钙调蛋白的磷酸酯酶活性增高，从而使NFAT脱磷酸进入胞核，与靶DNA启动子结合，调控基因的转录。
NFAT2正性调控IL-4基因的转录，NFAT1、NFAT4负性调控IL-4基因的转录[12]。
4高强度运动过程中的免疫失衡现象
从免疫平衡的角度分析以往的相关研究报道，可以发现，运动后机体免疫力的下降和感染率的上升主要和Th1型反应受抑有关，体液免疫功能变化不大。
Steensburg等[13]报告，运动员75%VO2max强度下运动2.5 h，IFN-γ血浆水平明显降低，IL-4升高。Lancaster等[14]也报道，以65%VO2max进行自行车运动2.5 h后，IFN-γ明显减少。
Ostrowsk等[15]研究的结果显示，运动后血浆IL-6显著升高，为运动前的128倍，IL-10增加了27倍。Suzuki等[16]发现，马拉松运动后运动员IL-6、IL-8、IL-10明显高于运动前水平。
Peake等[17]研究发现，运动员以不同的运动强度进行跑台运动后，大强度组IL-10明显升高。
IL-10是一种强烈的免疫抑制因子。在运动前由于含量过低通常检测不到，但在运动后即刻以及1.5 h后大多明显升高。运动后血浆IL-10水平的上调和IL-2、IFN-γ值的下调，是Th1细胞或细胞免疫受到抑制的关键所在[18]。
Suzuk等[19]也发现力竭后IL-12P40(P40链)浓度显著升高，IL-12 P70未检出。而IL-12 P70的功能是促进Th1细胞分化；IL-12 P40链则拮抗IL-12 P70链，从而Th2型细胞因子比例增多。
上述结果表明，高强度或长时间运动后机体的细胞免疫功能受抑制，体液免疫功能绝对或相对亢进。
5适量运动对病理状态下免疫失衡的纠正作用
适量运动可增加雄性老龄大鼠(BALB/cJ)病毒感染时IL-2和IFN-γ的反应性，增强了细胞免疫功能(Th1型反应)[20]；也有研究报告指出，适量强度运动增加心肌梗塞后大鼠IL-2的产量，可部分纠正因IL-4升高而引起的Th1和Th2失衡[21]。对人的研究也获得类似的结论：6个月的适量运动对老年人白细胞、淋巴细胞和CD3+细胞的数量并没有明显影响，但IFN-γ+CD4+细胞明显增多，IL-4+CD4+细胞则没有明显变化。其机制与运动增强了Th细胞CD28分子的表达有关。说明适量运动可增强Th1和Th2平衡，提高老年人细胞免疫功能[22]。
长时间大强度的运动训练抑制了机体的细胞免疫功能(表现为Th1型反应受到抑制)，而体液免疫功能影响不大，整体表现为免疫失衡状态；细胞因子IFN-γ和IL-4可视为Th1和Th2的功能性指标，在一定程度上替代直接检测Th1和Th2细胞；对运动员免疫功能的调理，应考虑选择性地提高受抑的细胞免疫功能(增强Th1型反应)，重新恢复机体的免疫平衡状态；对运动和免疫关系的研究应整体考虑细胞免疫和体液免疫二者间的关系；解释运动对机体免疫指标的影响应着眼于平衡的角度。这有利于开拓科研视野，也有利于合理分析实验结果。
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[编辑：郑植友]
