重度颅脑损伤引起低镁血症的机制

    陈悦 鲍海咏

    【摘要】创伤性颅脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI），是全球重要的公共卫生问题，高发于35岁以下年龄段的人群，在此类人群的致残因素中居于首位。据相关调查后可知，每年在全球发生脑外伤的有1000万人左右，而这其中有580万会因此病症死亡，在全球每年死亡人口的占比达10%[1]。分析颅脑创伤患者发生死亡的原因后可知，62%患者是由于损伤后导致的并发症。重度颅脑损伤患者伤后处于应激状态，会导致内环境多种电解质紊乱，如Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+等，导致了创伤后数小时内大量神经元死亡，密切影响了患者伤后生存质量。低镁血症可作为重度颅脑损伤的独立预后指标。然而，影响Mg2+失衡的机制尚未清楚。现将颅脑损伤患者低镁血症相关机制作一综述。

    【关键词】颅脑损伤;低镁血症

    【中图分类号】R651.1+5 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.26..02

    1 镁离子的作用

    血清媄的浓度为0.7～1.1 mmo1/L，媄缺乏在机体是一种风险因素，在调节运输功能与受体、神经递质的释放、信号传导、酶活性、能量代谢、核酸蛋白质的合成以及保护生物膜中具有重要作用，媄缺乏对健康是一个潜在的危险因素。

    2 镁离子的病理作用

    （1）TBI代表着最复杂的损伤模式，大脑为人体最复杂的器官，创伤性颅脑损伤患者血清镁下降的原因也较为复杂。镁制剂在很多研究[2]中已经被证明可以改善弥漫性脑损伤后的预后，也有临床实验证明补充镁制剂对于颅脑损伤患者并无积极作用。实验与临床应用还未形成统一标准，其中机制还不完全清楚。因此，目前镁补充剂的常规治疗应用还不在TBI治疗的主流范围内。当发生脑损伤之后，神经细胞和脑组织中的血清Mg2+和Mg2+的含量均发生下降，此情况极有可能是导致患者发生继发性脑损伤的重要因素[2]。经过Fairley等使用荟萃分析后发现死亡率和低镁血症有着密切的关联，，而且患有低镁血症的患者还在比其他患者需要更多的机械通气和住院时间。在未来，避免继发性损伤仍然是治疗的目标。停止原发性损伤的演变仍然是一个备受追捧的目标。经观察，重度颅脑损伤患者低镁血症较常见。

    （2）TBI的病理生理学既包括原发性损伤（发生在撞击时）也包括继发性损伤（发生在撞击后）。原发性脑损伤包括外伤性轴突剪切和撕裂，导致弥漫性轴突损伤和局灶性损伤，如轴内和轴外血肿。继发性脑损伤可由缺血、脑水肿、癫痫发作和氧化应激引起，导致随后的神经元、轴突和胶质损伤。重症监护室（ICU）管理sTBI患者的目的是尽量减少和减轻所有继发性脑损伤。

    包义君[3]等研究证实随着颅脑损伤程度的加重，Mg2+水平呈逐渐下降的趋势。颅脑损伤患者早期处于应激状态，患者体内儿茶酚胺类激素分泌增加，当患者脑部缺血时，细胞代谢异常，细胞的保镁能力下降，细胞内Mg2+减少，致交感神经释放儿茶酚胺类激素进一步增多。高儿茶酚胺可引起脂肪分解，产生大量游离脂肪酸，Mg2+螯合形成不溶性镁盐致使血清Mg2+水平进一步降低，产生恶性循环。当病情加剧之后，脑水肿也会加重脑细胞通透性，使得Mg2+严重流失，因此K+及Mg2+的水平可作为患者颅脑损伤预后的重要参考指标。Vink等24采用磁共振波谱法测定了撞击伤后啮齿动物脑组织中细胞内游离镁（Mgf）的含量。他们观察到Mgf降低了70%，降低的程度与创伤的力量成正比[4]。

    颅脑外伤后引发的继发性脑损伤是影响患者预后的关键。研究表明脑损伤是兴奋性氨基酸（EAA）水平升高，从而激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor NMDA）受体，开启细胞膜上Ca2+通道，大量Ca2+内流，由于Ca2+流入而引起的神经元细胞肿胀，增加细胞外K+，造成神经细胞代谢、传导障碍，从而引起脑组织水肿，引起神经细胞的凋亡[5]。Mg2+为NMDA受体的拮抗剂，从而阻止Ca2+内流，可减少神经细胞的凋亡。当患者因为外伤的因素使得颅脑产生角加速度或旋转加速度后，会导致脑内部的组织产生剪力，发生弥漫性轴索损伤，这种损伤是高速机动车事故或坠落后最常见的损伤。所有组织成分都受到影响，包括神经元、神经元过程、递质机制、胶质细胞和血管。对于神经细胞来说，机械变形的直接影响有两方面：1是细胞膜和细胞骨架的物理破坏，2是细胞膜通透性增加，导致细胞内外主要离子的通量增加，Ca2+内流是导致细胞死亡的破坏性细胞内变化级联的主要原因。轻微损伤可导致短暂可逆性的电解质失衡。在更严重的损伤中，细胞轴突肿胀是由Ca2+引起的线粒体聚集，从而激活钙蛋白酶。在颅脑损伤后可持续数小时，导致快速轴突胞浆运输的局部中断，最后导致轴突中断，严重影响了患者预后[6]。

    颅脑损伤后主要因素有 ①Mg2+降低时糖的酵解力也会发生降低情况，从而影响患者的呼吸功能，导致細胞膜稳定和离子被动转运的平衡被打破。若发生急性损伤，则会加重患者神经末梢产生的损伤。②Mg2+改变了细胞的能量代谢与功能。Mg2+作为多种酶代谢的一种递质，可以使细胞膜保持稳定状态，还能使得钠钾泵内外的浓度梯度不会发生失衡情况，维持Ca2+等粒子的正常运输;当细胞内外的Ca2+发生交换失衡时，会导致继发性脑损伤的发生，Mg2+和Ca2+是一种天然的拮抗剂，当Mg2+过低则会导致Ca2+在细胞外的浓度增加，因此有人认为应该选用镁剂作为拮抗Ca2+。③发生颅脑损伤之后，在神经元中进行传递的递质会发生改变，轴突会过量的释放出兴奋性氨基酸（EAA），这种兴奋毒性是现今各大医疗机构公认的引起继发性脑损伤的原因。Mg2+能够对EAA兴奋毒性产生拮抗作用，尤其是N-甲基-D-天门冬氨基酸（NMDA）受体的离子通道被阻滞，Ca2+进入细胞被动阻断。神经拮抗剂的使用能改善神经的传到作用也证明了这一点。

    （3）Mg2+对脑保护机制：镁是仅次于钾的第二丰富的细胞内阳离子，主要存在于骨骼（53%）和软组织（46%），其余1%存在于血液中，以游离游离形式（54～65%）或与蛋白（27～34%）和阴离子（8～12%）结合。它是300多种酶反应的辅助因子。Mg2+是内源性的一种保护因子，可以在颅脑发生损伤后调节神经元发生延迟性，是一种重要粒子。Mg2+能减少突触谷氨酸释放，通过电压门控钙通道减少钙内流，稳定线粒体，增加脑血流量，减少自由基生成[8]。Mg2+能够有效的使脑损伤缺氧缺血的情况得到改善，保证微循环的正常运行，对神经毒性可以起到抑制作用，减少神经功能发生障碍的几率[7]。

    当颅脑损伤的类型为重型时，会使得患者机体的免疫系统发生异常，抑制免疫系统的运作。此时的患者机体内的淋巴细胞会发生含量降低和功能减退的情况，白细胞趋化和杀菌能力均受到抑制。这也使得Mg2+受到了更多人的重视和关注[9]。经过动物实验后发现Mg2+可有效保护小鼠的脑神经，降低由于缺氧缺血造成的神经损伤，还能提升脑组织对此情况的耐受度，对患者的预后有积极作用[10]。

    （4）Mg2+神经保护功能：Mg2+可以帮助细胞维持正常的生理功能，而在血清中改变Mg2+的水平会引起呼吸系统、循环系统、神经系统等多处机体脏器功能发生紊乱。镁在许多必须的酶反应中，作为一种辅助因子而起作用，特别是在转移磷酸激酶反应中，都需要Mg2+的参与，最典型为糖酵解中的酶反应，其中有七种酶需要Mg2+作为其辅助因子，其所催化的反应，实现了磷酸基的转移，ATP以Mg-ATP复合物的形式参与反应。

    Mg2+作为许多能量的代谢环节中的辅基，一旦发生缺失，会导致能量代谢发生障碍，及时对Mg2+进行补充，可以有效的提升线粒体酶活性，防止发生ATP不足的情况。当患者伤情严重时，Mg2+的浓度会发生明显的下降情况，这会导致内环境发生紊乱的现象，严重干扰轴索功能，会致使能量代谢、葡萄糖的利用、蛋白质合成等多种障碍，还会抑制氧化磷的酸化，其原因有如下①颅脑损伤后释放大量神经递质，其重吸收需要与Mg2+离子作为激活剂的酶参与，镁浓度的降低可减少其囊泡摄取，加剧脑损伤。②扩张血管作用。镁离子可以抑制血管痉挛，舒张患者脑部的微循环，增加脑部的血流量，从而保护神经;③抗氧化：研究发现高浓度时Mg2+可以对脂质的过氧化起到抑制作用，在酶促反应的离子连接点位置对脂质过氧化形成抑制效果，起到保护作用有关：④Mg2+参与钙的去极化，大量的钙离子细胞内流能够对神经元起到激活作用，Ca2+通道引起，Mg2+对去极化的抑制可对神经元有保护作用。

    2016第四版重度颅脑损伤救治指南[1]指出，重型颅脑损伤患者 低血镁和脑脊液高镁高度提示预后不良。快速纠正血清镁的水平，并不能逆转患者的预后。而Lyons等认为硫酸镁已被研究作为一种潜在的有益的治疗剂[11]。现未有准确的动物模型或临床实验的建立，颅脑损伤局灶性和半局灶性损伤模式，如表现为局部挫伤或由于机械撞击而导致的直接组织破坏，可能与广泛弥漫性和全局性损伤相比，具有明显不同的电解质紊乱的反应。这种仔细的损伤部位类型的实验模型建立可以提供一个明确的答案，镁作用的准确位置[12]。血清低镁血症可被视为TBI神经功能不良的独立标志。需要进行更大规模的实验，研究低镁血症的确切机制及其在重型颅脑损伤继发神经损伤中的作用。

    低镁血症加重了颅脑损伤疾病的进程，对其预后的发展和评估也具有较大的临床意义，需要在以后的诊断与治疗中进一步研究。

    参考文献

    [1] Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury，Fourth Edition.2015.

    [2] Heath D L，Vink R.Traumatic brain axonal injury produces sustained decline in intracellular free magnesium concentration[J].Brain Research，1996，738（1）：150-1.

    [3] 包义君，陶山伟，李力卓，王鹏飞，张德威，黄小龙，赵 丹，王 维，王运杰.急性单发性创伤性颅脑损伤与离子紊乱的相关性研究[J].解放军医药杂志，2016，28（06）：53-57.

    [4] Vink R，Mcintosh T K，Demediuk P，et al.Decline in intracellular free Mg2+is associated with irreversible tissue injury after brain trauma[J].Journal of Biological Chemistry，1988，263（2）：757.

    [5] 刘国秀，李久伟，石秀玉，等.硫酸镁预防婴儿痉挛症ACTH治疗相关性高血压病例对照研究.临床儿科杂志，2014，32（11）：1013.

    [6] Reilly P L.Brain injury：the pathophysiology of the first hours.＼"Talk and Die revisited＼"[J].Journal of Clinical Neuroscience Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia，2001，8（5）：0-403.

    [7] Feldman，Zeev，Gurevitch，Boris，Artru，Alan A，et al.Effect of magnesium given 1 hour after head trauma on brain edema and neurological outcome[J].Journal of Neurosurgery，85（1）：131.

    [8] Vink R，Nechifor M.Magnesium in the Central Nervous System[M].2011.

    [9] Busingye D S，Turner，Renée J，Vink R.Combined Magnesium/Polyethylene Glycol Facilitates the Neuroprotective Effects of Magnesium in Traumatic Brain Injury at a Reduced Magnesium Dose[J].CNS Neuroscience&Therapeutics，2016，22（10）：854.

    [10] 劉海鹏.重型颅脑损伤患者血清Mg2+浓度与免疫球蛋白的关联性[J].检验医学与临床，2014，11（12）：1655.

    [11] Blackshaw W J.Does magnesium sulfate have a role in the management of severe traumatic brain injury in civilian and military populations？A systematic review and meta-analysis[J].Journal of the Royal Army Medical Corps，2018，164（6）：442.

    [12] Davies D J.Supplementary magnesium in traumatic brain injury：where do we go from here？[J].Journal of the Royal Army Medical Corps，2018.