鹿瓜多肽注射液治疗3071例骨关节炎真实世界疗效分析

    刘兴兴 黎元元 魏戌

    

    

    

    摘要 目的：比较骨关节炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的疗效（好转率）是否存在差异。方法：本研究数据来自全国多家三甲综合医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS），共纳入骨关节炎患者信息22 855例，最终纳入3 071例使用鹿瓜多肽注射液的患者为鹿瓜多肽观察组，3 071例未使用鹿瓜多肽注射液的患者为对照组。采用倾向性评分法平衡2组混杂因素，通过3种Logistic回归方法比较2组疗效是否存在差异。结果：在未控制混杂因素的情况下，2组有效率差异有统计学意义（P<0.05）。分别通过3种Logistic回归分析方法进行分析，均显示回归系数大于0，且差异有统计学意义（P<0.05）。结论：使用鹿瓜多肽注射液的骨关节炎患者与不使用鹿瓜多肽注射液的患者治疗结果差异有统计学意义，且观察组的治疗结果优于对照组。但鉴于回顾性研究可能存在大量未知的混杂因素，因此该结果仍有待于前瞻性研究进一步验证。

    关键词 鹿瓜多肽;骨关节炎;真实世界;倾向性评分;Logistic回归分析;混杂因素;效应量;疗效

    Abstract Objective：To compare the curative effect（improvement rate）of patients with osteoarthritis with or without cervus and cucumis polypeptide injection（CCPI）.Methods：The study extracted data from the information management systems（hospital information system，HIS）of grade ⅢA hospital across the country.A total of 22，855 patients with osteoarthritis were collected.A total of 3 071 patients were treated by CCPI as the experimental group while patients of the same number who did not use CCPI were assigned to the control group.The propensity score method was used to balance the confounding factors，and the 3 logistic regression methods were used to judge whether there was statistical difference.Results：The effect difference between the groups was statistically significant（P<0.05）when the confounding factors were not controlled.The result showed that the regression coefficient was greater than zero and the difference was statistically significant（P<0.05）through the 3 logistic regression analyses.Conclusion：The clinical effect of patients with arthritis who used CCPI is better than that of the patients who did not receive CCPI.However，considering the retrospective study may be a large number of unknown confounding factors，and the result remain to be confirmed through prospective studies.

    Keywords Cervus and cucumis polypeptide injection; Osteoarthritis; Real world; Propensity score; Logistic regression analysis; Mixed factors; Effect size; Efficacy

    中圖分类号：R274.9;R684.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.020

    骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种以软骨退行性改变为特征的慢性关节疾病，常伴有疼痛、功能障碍和残疾[1]，严重威胁人类健康和影响人们的生命质量，给社会带来沉重的负担[2-4]。《素问·痹论》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”[5]OA特点为“本虚标实”，肾虚为本，外感风寒湿邪为标，临床上常以补肝肾、强筋骨、补益气血治其本，祛风散寒除湿、活血通络止痛治其标[6]。

    鹿瓜多肽注射液是一种复方制剂[7]，主要成分是鹿骨和甜瓜的干燥种子，提取后可改善微循环和调节骨代谢。本品中的鹿骨可以诱导多肽类生物因子，继而有效促进骨形成和骨源性生长因子合成[8];甜瓜籽提取物可使骨折局部组织的毛细血管通透性下降，减轻局部疼痛，改善局部组织血供，还可以降低全血黏度，为新骨形成提供稳定的供血环境[9]。

    本研究使用广义Boosted模型（Generalized Boosted Model，GBM）倾向评分加权法[10]，针对整理到的HIS数据，对可能存在的混杂因素进行加权处理，使用3种Logistic回归分析，客观的分析和评价鹿瓜多肽注射液治疗OA的临床疗效，为临床用药提供一定参考。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料 本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究建立的医院信息系统数据库基于全国多家三甲综合医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）提取的22 855例诊断为“骨关节炎”的患者住院信息，主要包括患者的一般信息记录、诊断信息记录、医嘱记录、治疗结局等。通过对提取的HIS数据进行整合、标准化选取满足以下标准的数据纳入本研究。

    1.2 纳入标准 鹿瓜多肽观察组（简称为“鹿瓜组”）选择鹿瓜多肽注射液治疗OA的病例，共3 071例。对照组选择主要诊断为OA且未使用过鹿瓜注射液的人群，共19 784名，与病例组按照年龄±5岁，性别相同、入院病情相似进行1∶1匹配，最终纳入3 071例。

    1.3 混杂因素的界定 混杂因素包括年龄、性别、入院病情、住院天数分段、住院费用、病重天数分段、排名前30位的鹿瓜组和对照组共有合并病、排名前30位的鹿瓜组和对照组共有合并用药。

    1.4 结局指标 原始数据中，治疗结局分为治愈、好转、其他、无效、死亡，为了方便比较，我们将治愈、好转的治疗结局统一认定为好转，其他、无效、死亡认定为非好转，以重新编码后的治疗结局作为鹿瓜组和对照组组间比较的分类变量[11]。

    1.5 统计学方法 采用SAS 9.0统计软件和R统计软件中的Twang包进行数据分析。根据混杂因素不同，分别采用χ2检验、Logistic回归，比较OA患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的疗效（好转率）是否存在差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

    2 结果

    2.1 不分层疗效分析 不考虑混杂因素的影响，分析使用鹿瓜组与不使用鹿瓜组治疗骨关节炎的疗效差异。见表1。

    由表1可知，未考虑混杂因素影响时，2组治疗结局差异有统计学意义，且鹿瓜组的治疗结果优于对照组（P<0.05）。

    2.2 倾向性评分

    2.2.1 潜在的混杂因素分析 基于临床经验以及专业知识，人口学变量（如年龄、性别）以及入院病情、医疗费用、用药、合并病情况等在2组间可能是不同的，而这些变量可能会影响治疗结局，如入院病情不同，起始基线也就不同，治疗效果就会有差异[12]，这些变量称为混杂因素，具体见表2。

    2.2.2 混杂因素对处理分配的影响程度 我们利用GBM方法对2组进行倾向评分估计，得到2组中混杂因素变量对随机分配的相对影响程度表[13]，一般来说二者呈正相关，即相对影响程度越大，该协变量对分组的随机分配影响越大[14]。见表3。由表3可知，对2组相对影响程度排名前10位的分别是“住院总费用”“住赖氨匹林”“费用类别”“关节病”“肺部感染”“金天格胶囊”“洛索洛芬”“强骨胶囊”“倍他米松”“阿法骨化醇胶囊”“创伤”。可以看出2组人群中“住院总费用”的影响程度最大，说明住院总费用在基线的差异对估计倾向评分的影响最大。

    2.3 倾向性评分结果 倾向性评分法通过连续迭代将KS统计量优化到最小，以平衡2组混杂因素。协变量的平衡度与2组之间的迭代次数之间的关系如图1所示。通过twang包中的summary函数，样本n=1 500，在第1 478次迭代的时候，2组的协变量的平衡达到最优。

    每个个体倾向值得分的分布箱线图如图2所示。箱子中的黑心实点代表中位数，箱子左右两边分别表示上下四分位数，超出左右虚线的可视为异常值。如果要做倾向值匹配或分层，那么2组箱线图之间需要重叠的部分越多越好，匹配和分层的原理是相同或相近的倾向值得分的个体匹配或分为一层，因而重叠越多，就有更多的观测纳入进来。然而，如果2组之间没有重叠，并不意味着观察组和对照组之间的协变量平衡情况不好，二者也没有必然的联系。

    鹿瓜組和对照组倾向评分前后混杂变量的平衡情况见表4。可以发现加权前，变量的K-S检验的P<0.05，差异有统计学意义，加权后仍有部分变量的K-S检验的P<0.05。若样本数量充足，微小的差异也能使结论具有统计学意义。因此，仅仅是P<0.05并不能确定最终结论。效应量是一个独立于样本量的指标，对于处理组的平均处理效应（Average Treatment Effectamongthe Treated，ATT）的估计，效应量等于处理组与对照组均值差除以处理组的标准差，如果估计总体人群的平均处理效应（Average Treatmenteffect，ATE），则分母改为2组合并标准差，效应量越大，表示2组间总体均值的差异越大。因此，2组间协变量分布差异可以通过加权处理得到很好的平衡。同时，该方法也能够较好解决数据缺失问题，平衡2组间的缺失率。

    图3展示了加权前后效应量（Effect Size）的变化。对于绝大多数变量，加权后效应量显著减少（蓝线所示），部分变量的效应量增加（红线所示），红色实心点代表差异的统计显著性。

    为了更直观地观察2组混杂因素平衡前后的情况，用图4比较加权前后P值分布状态和均匀分布值。多个P值在加权前接近于0，说明差异有统计学意义;更多P值在加权后沿均匀变量的累积分布离散。因此可以得出结论，经过加权后，2组间协变量的分布差异得到了显著改善，2组间协变量的分布差异得到了较好的平衡。

    2.4 Logistic回归分析结果

    本研究采用了3种不同的Logistic回归方法分析2组患者的疗效是否有差异。采用单变量的logistic回归，得到的回归系数1.912 11大于0，P<0.05，认为鹿瓜组的治疗效果优于对照组;使用倾向评分对对照组个体进行加权处理后，再次进行单变量Logistic回归，得到的回归系数1.663 18大于0，P<0.05，认为鹿瓜组的治疗效果优于对照组;带协变量的倾向评分加权logistic回归分析，发现系数1.663 09大于0，P<0.05，认为鹿瓜组的治疗效果优于对照组。结合以上3种方法，基于统计学结果，鹿瓜组与对照组的治疗结果存在差异，并且鹿瓜组的治疗结果优于对照组。见表5。

    3 讨论

    鹿瓜多肽是通过现代科技从梅花鹿骨和甜瓜籽提取物中提取的一种多肽类制剂[15]。其中梅花鹿骨早就被《本草纲目》记载可以“……生精补髓，养血益阴，强筋健骨”，而甜瓜籽则具有消瘀散结、止痛消痹的功效[16]。有基础研究发现鹿瓜多肽注射液能够使大鼠滑膜组织金属基质蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase 3，MMP-3）表达降低，使金属蛋白酶组织抑制因子-1抗体表达增高，从而可以阻止骨关节软骨病变[17]。戴政文[18]研究发现，鹿瓜多肽注射液能降低膝关节液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的含量。叶春萍等[19]研究结果表明鹿瓜多肽注射液能有效改善OA患者疼痛症状。周欢斌[20]采用鹿瓜多肽联合双醋瑞因治疗KOA，在治疗4周后VAS评分及关节压痛度均有所下降。罗东方等[21]采用鹿瓜多肽联合盐酸氨基葡萄糖作为观察组治疗OA，发现观察组患者的总有效率为95.00%，明显高于仅使用盐酸氨基葡萄糖的对照组，而Lequesne评分显著低于对照组，说明鹿瓜多肽可以通过改善患者炎症情况治疗膝骨关节炎，且安全有效。李明等[22]研究中发现观察组炎症介质水平低于对照组（P<0.05），也表明盐酸氨基葡萄糖片联合鹿瓜多肽注射液可起到相互协同的作用，在降低局部炎症介质的同时修复、改善膝关节软骨功能，降低局部毛细血管通透性，且观察组Lequesne评分、临床治疗总有效率均优于对照组（P<0.05）。

    本研究选择倾向性评分加权法对混杂因素处理后进行疗效比较，该方法能有效提升非随机资料组间的均衡性，减少混杂因素的影响，使研究结果接近真实世界[23]。因此本研究采取此方法比较骨关节炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的疗效（好转率）是否存在差异。结果显示，不论是在控制混杂因素之前，还是使用倾向评分加权法后，统计结果显示2组的有效率比较差异有统计学意义。尤其是通过倾向评分平衡2组间协变量的分布差异后，通过不带协变量的倾向性评分加权Logistic回归和带协变量的倾向评分加Logistic回归的方法，有效地平衡混杂因素，得出的结论更加真实、更接近临床实际疗效。通过各种方法的分析结果说明使用鹿瓜多肽注射液的关节炎人群的患者与不使用鹿瓜多肽注射液的患者治疗结果存在差异，并且鹿瓜组的治疗结果优于对照组。OA发病机制目前尚未明确[24]，运用于KOA治疗的西药主要为非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs，NSAIDs）、软骨保护剂、关节腔注射药物和糖皮质激素等，晚期可采取关节置换术。虽治疗方式多样，但均以对症治疗为主，治疗效果因人而异，且存在不良反应，有效预防和治疗KOA已经成为我国亟待解决的重大社会问题[25]。本研究说明鹿瓜多肽注射液治疗骨关节炎安全有效，为临床骨关节炎患者合理用药方案提供参考依据，值得在临床中推广应用。

    本研究的不足之处在于，由于真实世界研究自身的局限性，不可避免的会导致数据的缺失及数据质量的参差不齐;本研究是来源于全国多家大型三甲医院HIS数据库中3 071例使用鹿瓜多肽的OA患者信息，但目前通过住院或门诊病历不能满足对患者真实诊疗或疾病情况的掌握，比如生存情况、服药时间、不良反应等，需要进行随访工作完善数据内容;真实世界中OA患者证型相兼，症状较复杂[26]，治疗也跟诸多因素相关。同时，与真实世界比较，本研究纳入病例仍相对较少，纳入的病例多来自西医医院，可能存在选择性偏倚，不能充分反映所有医院的整体情况，因此需要对其进行进一步优化和改善，在之后的研究中应当采取一定的措施避免上述问题的发生。所以，本回顾性研究结果只能作为临床用药参考，鹿瓜多肽注射液治疗骨关节炎的疗效尚需要设计严谨的前瞻性临床试验进一步证实。

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    （2020-05-10收稿 責任编辑：苍宁）