中国地区动物肽毒素的商业前景
吴寒
摘要：近年来，全球多肽药物市场规模在不断的扩大。2010-2015年，国内多肽药物的市场规模从190亿达到368亿，复合增长率超过16.58%。多肽药物市场饱和度较低，市场需求较大，有较好的行业前景，并且有毒生物在亿万年的进化过程中产生了丰富的多肽毒素，这些多肽毒素呈现着惊人的多样性，是具有挖掘和利用价值的天然药物资源。多肽毒素推动膜通道及受体的结构功能的解析，对心血管疾病，糖尿病，肿瘤等疾病的药物研制有着极大的意义。近20年来，中国对多肽毒素的研究力量不断地扩大，研究水平也在不断提高，相关药物的研究也有良好的利用前景。
关键词：多肽毒素；商业前景；药物研究
随着世界经济的发展，人口总量的增长和科技水平的提高，推动全球药物的市场需求呈现着上升趋势。2014年至2017年，全球医药销售额保持在4%至7%的增速，美日欧等发达国家市场仍然位居医药产品消费的主导地位。近几年，新兴医药市场的销售额持续上升，预计会成为拉动药品市场增长的重要组成部分。
1多肽的应用前景
多肽是a-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，也是蛋白质水解的中间产物。一般由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做多肽，它包含了生物体内各种细胞功能的活性物质。在现代社会，伴随着分子学、生物学技术的飞快发展，生物学家采用人工合成方式来研究多肽进而取得了进一步的发展。大多数的多肽普遍存在于自然界的生物体并且很多细胞都能够合成多肽，当然也会受多肽调节的影响，包括激素、神经、细胞生长和生殖等各个方面。在未来20年内，人类对多肽的探索和应用将会为一个热点，因此本世纪其实是一个多肽的世界。目前多肽的应用领域主要集中在药物、药物载体、组织工程材料和营养食品等方面。
1.1抗肿瘤多肽
目前医学界常见的疾病一肿瘤，它的产生原因是多方面，主要原因来自癌基因的表达调控。预防肿瘤的发生就变成一大难题。科学界利用多肽研究表明肿瘤的产生需要不同的调控因子，如果选择特异性小肽作用于肿瘤产生时所需的调控因子，封闭其活性位点，可大大降低肿瘤的发病率。当代社会，生物化学家已发现很多肿瘤基因，而如何选择与这些靶点特异结合的多肽将成为寻找抗癌药物的下一步。美国一名研究者发现一个小肽（6个氨基酸）在体内可以抑制腺癌的生长，为肺、胃和大肠腺癌这些死亡率很高的恶性肿瘤治疗打开了新的大门。瑞士科学家发现另外一个小肽（8个氨基酸），它通过进入肿瘤细胞、激活抗癌基因P53，就会杀死肿瘤细胞。
1.2抗病毒多肽
一般来说，病毒感染后会经历吸附（宿主细胞）、穿人、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等阶段。在这些阶段中中断任一过程均可预防病毒复制，因此选择抗病毒药物主要集中在病毒复制这个阶段，尤其是病毒吸附和核酸复制这两个时期。为减少更多的病毒感染，可以通过从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抵抗病毒。这种方法形成的抗病毒多肽将取代抗生素药成为最大市场。
1.3多肽导向药物
已知很多毒素和細胞因子都有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用时会破坏正常细胞。若将活性因子和肿瘤细胞特异结合后的多肽相融合，就会使这些活性因子特异性地聚集在肿瘤部位，从而大大降低毒素、细胞因子的使用浓度以及减少其副作用。打个比方，很多肿瘤细胞表面存在表皮生长因子的受体，其数量较正常细胞上的数目高几十倍，但是如果将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合，就可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞，国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓杆菌外毒素融合表达取得成功。同时从肽库中挑选出能与肿瘤抗原特异融合的小肽，因其分子量小，也可用于导向药物，而且比鼠源性的单克隆抗体更适用于导向药物。
1.4细胞因子模拟肽
21世纪，国内外研究的热点将会是利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子的模拟肽。事实上，国外已筛选到了人促红细胞生成素、人神经生长因子和白细胞介素等多种生长因子的模拟肽，这些模拟肽的氨基酸序列与其对应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，且分子量小。目前国内这个方面不够完善，细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。
1.5抗菌性活性肽
自然界中，虫类受到外界环境刺激会产生大量的具备抗菌活性的阳离子多肽，从中能够筛选出百余种抗菌肽。通过科学实验证明多个抗菌肽不仅有强杀菌能力甚至可以杀死肿瘤细胞。毒性虫类在医药方面的应用很广泛，比如从蚕体内可以筛选出抗菌肽D，可以利用基因工程技术生产应用。当然，蛇毒内也存在多种活性多肽，从蛇毒内分离出一个13个氨基（INKAIAALAKKLL）小肽，其对G+及G-菌均有极强的杀菌能力。
肽毒素生物是活性物的一种，由基因直接编码，毒性很强。目前应用中具有代表性的是海洋多肽类毒素，特点是强烈的毒性作用、作用剂量小和药效高，包括水母毒素、芋螺毒素、海葵毒素等。
生物肽类毒素分子量相对其他毒素较小，可以经过人工合成和基因工程技术的方式进行重组生产。聚合酶链式反应技术，即PER反应技术，它是一种能在生物体细胞外通过酶促合成反应快速扩增两段已知序列之间的DNA序列的方法，又称无细胞分子克隆技术。目前，PCR反应技术已广泛应用于食品科学、医药学、分子生物学、农业等领域，并且取得了很大进步，因而具有更广阔的发展前景。
2多肽面临的挑战
2.1开发力度不够
全球约有万种毒性生物，平均每种生物能分泌很多种毒素，但只有个别毒性生物为人所熟知，可见更多的毒素是未知的，因此挖掘新的毒素将成为探索多肽的关键性一步。
2.2发现效率不高
它们的开发均是基于对其生物学功能的偶然发现和成分的分离鉴定，时间漫长。因此，寻找高的效率发现和优化毒素来源的药用多肽的筛选方法成为一项关键性的工作。不少科学家在这方面进行积极的探索，如南开大学教授、上海科技大学客座教授张宏恺博士，利用数据库遴选并构建了毒素多肽库，结合细胞表型筛选模型，成功筛选出针对离子通道Kvl.3的活性多肽。
2.3市场价格昂贵
动物多肽毒素已经商品化，在研究的过程中，由于技术的不成熟以及研究开发的本身成本较高，所以在上市销售的过程中价格也在不断地升高。并且，由于肽毒素药物的研究和开发并未普遍的发展成熟起来，因此研究肽毒素的企业和科学院等机构还是为数不多的，市场价格相当于垄断，并不太有竞争性可言，所以价格昂贵也是不可避免的问题。
2.4国内创新不够
国内在多肽类药物的探索和应用方面呈现出前所未有的繁荣，新的药物也不断开发、应用以及被批准生产。中国药典2000年版二部也批准进行临床试验多肽类药物。但是相比较国外，国内药物创新方面力度太小，很多新药是通过改变剂型和给药途径的方式出现，在一定程度上拉大了国内外差距。为了缩小差距，国内需要加大对多肽类药物品种的创新投入，潜移默化中形成具有中国特色的产业风格并打造出自己的品牌，进而增加国内多肽类药物在国际市场的份额。
2.5要继续加强人才培养，增强后续力量
在今后很长的一段时间，多肽药物和诊断试剂会引起国内的高度重视，并且多肽试剂和药物也会进入临床试验以及生产销售。我们要加大对基础研究的投资，加强人才的培养与引进，重视和支持企业和研究机构的一体化联合，提高产品的技术含量，注重创新性的发展，加快科研成果的产业转化进程。
3对存在问题的建议
针对以上存在的挑战，我浅谈几点建议：
（1）进一步充实国内代表性陆生和海洋有毒动物的多肽毒素实体库；
（2）在现有基础上继续构建国内外主要有毒动物的毒腺基因文库；
（3）建立和完善国内共享的动物多肽毒素信息学数据库，挖掘、保护和认识国内特有动物多肽毒素资源；
（4）加强企业间合作，扩大沟通渠道，缩短毒素开发型企业和药物开发型企业的距离，实现双赢；
（5）增加研发投资力度，积极开展校企活动，为毒素行业发表更多文献以吸引投资，提高行业整体水平。
只有这样才能更快更好地深入研究肽毒素的各类功能与药理作用，不断地扩大国内肽毒素的应用市场。药物是人类保护自我的有力武器，為防病治病、救灾防疫、计划生育等提供物质保障，对人类的生存、种族的繁衍作出巨大的贡献。随着科学技术的飞速发展，各学科之间的互相渗透，特别是数理、电子、生命及信息等学科领域的进步，推动了医药的发展，医药生产的新工艺、新技术、新材料不断涌现，其基础研究不断深入，提高人们生活水平。
