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青蒿素之母

范文

朱安远+郭华珍

[摘要]2015年10月5日，中国中医科学院（原中国中医研究院）终身研究员兼首席研究员、女药学家、药物化学家、医学家和教育家屠呦呦以创制新型抗疟药物——青蒿素及其首个衍生物双氢青蒿素而赢得当年诺贝尔生理学或医学奖之殊荣，特大喜讯传来，国内舆论媒体亢奋，国人无不欢欣鼓舞。屠呦呦先生是首位荣获诺贝尔科学奖的中国大陆本土科学家、首位华裔女性诺奖得主和诺医奖得主，这是中国医学界尤其是中医学界的重大历史性突破，这一荣耀将永远铭记在中国科技发展史上。详细介绍了屠呦呦女士的生平、主要学术成就与贡献、与疟疾直接相关的诺医奖以及青蒿素类抗疟药物获得的各种国内外奖项，简明扼要地阐述了青蒿素类抗疟药物的发现（发明）简史，不惜浓墨重彩全方位地展示了以屠呦呦为杰出代表的中国科学家群英谱的奋斗历程和辉煌成就。

[关键词]屠呦呦；寄生虫病；疟疾（malaria）；疟原虫；抗疟药物（antimalarial drug）；剂型；抗药性（耐药性）；中药；西药（化学药品）；青蒿；黄花蒿；青蒿素（artemisinin）；衍生物（derivative）；双氢青蒿素DHA（dihydroartemisinin）；蒿甲醚（artemether）；蒿乙醚（artemotil/arteether）；青蒿琥酯（artesunate）；卡罗琳医学院诺贝尔大会；生理学或医学奖诺贝尔委员会（医诺委）；诺贝尔生理学或医学奖（诺医奖）

2.7青蒿素的人工合成

青蒿素以全新的化学结构面世以来，其突出的生物活性、卓著的抗疟疗效和独特的过氧环系化学结构和作用机制，引起了国内外化学家们的关注和有机合成界的瞩目。青蒿素的人工合成方法分为全合成（以已知非青蒿中间体为起始物原料）和半合成（以青蒿中间体为起始物原料）2种。与青蒿素生物合成有关的中间体（前体）有十几种，其中最为重要的是双氢青蒿素、青蒿酸、青蒿乙素、青蒿烯（即甲基青蒿素，artemisitene或methyl artemisinin）和杜松烯（cadinene）等。[1]

1982年瑞士霍夫曼·罗氏有限公司（Fritz Hoffmann-La Roche AG，1896年成立，总部设在巴塞尔）药物研究部研究员施密德（Gerard Schmid）和霍夫海因茨（Werner Hofheinz）以异胡薄荷醇（isopulegol，别称异蒲勒醇）为原料，经13步反应（最后2步关键反应源自文献[2]）首次完成青蒿素的全合成[3]，这为合成具有活性过氧基团的化合物奠定了基础，亦为改造青蒿素的结构和寻觅其他新型抗疟药物展示了前景。1979年年初，青蒿素合成项目在上海有机化学所立题攻关，周维善和许杏祥等人在走了2年弯路后设计出接力合成方案：首先解决过氧桥的架设，以青蒿酸为起始物，首先得到双氢青蒿酸，选择烯醇醚，一个烯醇甲醚官能团（可由双氢青蒿酸经数步反应制备而得）的光氧化反应至为关键，于1983年1月6日完成了青蒿素的半合成。[4]接着从香草醛出发，于1984年2月又成功地合成了含5个手性碳的双氢青蒿酸，从而在国内率先实现了青蒿素的全合成。[5～9]中外2种青蒿素全合成方法较为一致，关键之处都是采用单线态氧（singlet oxygen，一种在光敏剂促进下光照产生的激发态氧）在烯醇甲醚上的加成来引入过氧基团。应用基本类似的合成路线，1985年吴毓林等报道从青蒿素的酸性降解产物双酮酯重组青蒿素的工艺过程。[10]

青蒿酸是中药青蒿中含量较高的倍半萜类化合物，科学家们已研发出以青蒿酸或青蒿乙素等天然产物为起始物来合成青蒿素的半合成工艺。

国内外共发表了几十条青蒿素的全合成或半合成路线，但在引入过氧基团这一步的关键反应总是产率不高，而且有时还很难重复。总体上来说，青蒿素的合成产率低、成本高、技术难度大，尚不具备经济可行性而未能实现产业化。据报道，由上海交通大学化学化工学院张万斌教授领衔的科研团队历时7年，于2012年7月研发出一种常规的化学合成方法，首次实现了青蒿素的高效人工合成，使青蒿素有望实现大规模工业化生产。总之，青蒿素的合成至今仍是有机合成界一个颇具挑战性的课题，其核心问题是期待引入过氧基团新方法的出现。

合成生物学（synthetic biology）一词最早出现在法国物理化学家和生物学家勒杜克（Stéphane Leduc，1853—1939）的专著《生命的机理》（The Mechanism of Life，1911）中，但限于当时的生物学认识水平，它几乎就是生物“自生说”概念的“物理化学原理”版。[11]1980年德国女生物学家荷本（Barbara Hobom）开始使用合成生物学的概念来表述基因重组技术和基因工程菌。[12]这些利用重组DNA技术的细菌是由研究人员主动干预而改变的生物系统。1987年印度科学家阿奇拉（Anand Akhila）等通过放射性同位素示踪法发现青蒿素的生物合成途径为：法尼基焦磷酸（FPP）→青蒿酸→双氢青蒿素→青蒿素。[13]2002年起美国加利福尼亚大学伯克利分校（UCB）化学工程与生物工程学教授科斯林（Jay D.Keasling）小组就开始进行微生物合成青蒿素的基因工程研究。2003年UCB劳伦斯·利弗莫尔国家实验室（LLNL）创建了世界上首个合成生物学中心。科斯林小组将来自酵母和青蒿的基因引入大肠杆菌，绕过大肠杆菌的一般代谢途径并启动酵母甲羟戊酸途径而诱导大肠杆菌合成青蒿素前体紫穗槐二烯（amorphadiene=amorpha-4，11-diene）。[14～15]在比尔和梅琳达·盖茨基金会（The Bill & Melinda Gates Foundation，2000年重组而成）的资助下，由“同一个世界，同一种健康”（One World，One Health）非营利组织主导，在阿米瑞斯生物技术公司（Amyris Biotechnologies，Inc.，2003年由科斯林等人创办）和法国药企赛诺菲公司参与下，2004年科斯林小组会同加拿大国家研究理事会（NRC）植物生物技术研究所科韦洛（Patrick S.Covello）小组，启动了以高产青蒿素酵母工程菌构建为目标的“青蒿素项目”（Artemisinin Project），随后陆续获得青蒿酸和双氢青蒿酸等青蒿素前体的基因工程酵母菌[16～17]，2012年实现高效半合成青蒿素[18～19]，这是合成生物学在工业应用领域的标志性突破。

2.8青蒿素类抗疟药物与知识产权保护（发明专利+新药证书）

中国是首个发现青蒿素抗疟作用的国家，也是首个成功分离提纯青蒿素的国家，但在新的化合物（青蒿素）、制备方法（乙醚浸提法）和用途（治疗疟疾）等方面未能及时申请发明专利进行知识产权保护，从而失去了从应用广泛的青蒿素类抗疟药物市场中获得垄断利益的机会，在激烈的国际市场竞争中也未能站到青蒿素类抗疟药物产业链的高端。大多数中国药企不得不沦为跨国制药巨头的原材料提供者或OEM（original equipment manufacturer）加工厂。青蒿素及其衍生物的商业应用前景十分广阔，市场价值巨大。据统计，每年全球青蒿素类抗疟药物的销售额高达15亿美元，但中国在国际市场的份额却只占1%左右。

青蒿素作为中国被世界承认的原创新药，却没有属于自己的自主知识产权（专利权），究其原因主要是：①缺乏知识产权保护的观念意识和知识。②1985年4月1日中国首部保护知识产权法《中国专利法》才开始生效实施，尽管此前在中国没有专利申请机制，但仍可向国外申请专利保护。1985年版《中国专利法》只对药品的生产方法给予专利保护，对药品及用化学方法获得的物质不给予保护。1993年修订版才放宽对药品及用化学方法获得的物质给予专利保护。③将青蒿素的提取技术、化学结构和相对构型以及其抗疟作用陆续以论文方式公开发表，从而使得青蒿素丧失发明专利权保护的“新颖性”要求，但以青蒿素为基础而研发的衍生药物仍可申请专利。

根据世界知识产权组织的统计数据显示，全球青蒿素类的专利申请达数百件，申请人主要集中在欧美和印度等，中国申请人仍屈指可数。现将文献[20]中介绍的中国青蒿素类PCT国际专利申请的情况细化如表1所示。

注1：自1994年起，中国加入世界知识产权组织的《专利合作条约》PCT（Patent Cooperation Treaty）。

注2：李英作为第一发明人，已获15项青蒿素类抗疟药物方面（包括制备、合成、药物组合和应用等）的中国发明专利授权。

注3：李国桥率领的广州中医药大学热带医学研究所共研制出四代复方青蒿素类抗疟药物：[22]①双氢青蒿素+磷酸哌喹+甲氧苄啶（别称甲氧苄氨嘧啶、增效磺胺，副作用相对较大）+伯喹（毒性较大，可能导致急性溶血性贫血），1996年3月18日获国家科委颁发的国家级火炬计划项目证书（国科发计字〔1996〕049号），1997年6月24日获越南国家卫生部新药证书，片剂商品名是疟疾片——CV8；②双氢青蒿素+磷酸哌喹+甲氧苄啶，片剂商品名是安立康（Artecom）；③双氢青蒿素+磷酸哌喹，片剂商品名是安特新（Artekin）或科泰复（Duo-Cotecxin），这个比较经典的配方获得过WHO认可；④青蒿素哌喹片（DHA换回青蒿素，磷酸哌喹换成碱基）的商品名是粤特快（Artequick，2006年面市），物美价廉，24 h服药2次即可治疗疟疾。

2015年10月对中国专利申请进行检索后发现，自1985年起向国家知识产权局（1980年成立，原名中国专利局，1998年起更为现名）递交的青蒿素类专利申请共计826件（包括国外申请94件，其中有效专利358件，无效专利291件，在审专利177件。中国涉及青蒿素类的专利申请数量并不算少，但技术含量较低，往往只是一个简单的剂型改进，其价值并不大），其中发明专利申请798件（223件已获专利授权，含屠呦呦的2件[23～24]），实用新型申请22件，外观设计申请6件。屠呦呦曾申请的以下2项青蒿素类专利未获授权：①还原青蒿素的生产工艺（申请公开号：CN85100978A）：申请人：中医研究院中药研究所，发明人：屠呦呦、倪慕云、毕俊英、金国伟，申请日：1985.04.01，申请公开日：1986.08.13，因相关专利技术特征已被公开，导致丧失新颖性而被驳回。②双氢青蒿素制剂及制剂工艺（公开号：CN1092291A，申请号：93103989.4）：申请人：北京市科泰新技术公司，发明人：屠呦呦，申请日：1993.04.09，申请公开日：1994.09.21。1992年双氢青蒿素原料及其片剂已获国家《新药证书》，开始批量生产并行销国际市场，申请人因无法答复专利审查意见而被视为撤回。

1950年组建卫生部药物食品检验所和生物制品检定所，1961年两所合并为卫生部药品生物制品检定所，后更名为中国药品生物制品检定所，1998年由卫生部成建制地划转为国家药品监督管理局直属事业单位，2010年更名为中国食品药品检定研究院。1949年11月1日，中央人民政府政务院卫生部（2013年3月与人口和计划生育委员会重组为国家卫生和计划生育委员会，简称国家卫生计生委）成立后，在医政局内设药政管理处，1953年5月重组为药政管理司，1957年药政管理司和中国药材公司（1955年成立，1963年回归商业部领导，2003年与中国医药集团总公司重组合并而成为国药集团全资子公司，2014年8月更名为中国中药公司）合并组建国务院卫生部药政管理局，1998年卫生部药政管理局与原国家经贸委管理的国家医药管理局（1978年7月成立国家医药管理总局，由卫生部代管；1982年3月更名为国家医药管理局，由卫生部代管改为国家经济委员会领导；1988年改为国务院直属局，1994年改由国家经济贸易委员会管理）合并组建国家药品监督管理局，2003年更名为国家食品药品监督管理局（SFDA），2013年更名为国家食品药品监督管理总局（CFDA），现为国务院综合监督管理药品、医疗器械、化妆品、保健食品和餐饮环节食品安全的直属机构。

国药证字（曾称卫药证字）是国家《新药证书》的批准编号，国药准字（曾称卫药试字、卫药准字）是药品生产的批准文号，现均由CFDA负责颁发。国药准字由1位字母+4位批准年号+4位顺序号组成，开头字母的含义是：H—化学药品，Z—中成药，S—生物制品，B—保健药品，T—体外化学诊断试剂，F—药用辅料，J—进口分包装药品。对于同一种药品，国药证字只有1个，国药准字则可以有多个（即可由多家药企生产同一种药品），每一种面市销售的药品必须具有国药准字。国药证字的编号方式类同于国药准字。

申请国家《新药证书》也是一种知识产权保护[25]，青蒿素类（本芴醇和萘酚喹属喹啉类）抗疟药物获国药证字和国药准字的概况见表2。1986年10月3日北京中药所研制的新药青蒿素（原料）获卫生部根据《药品管理法》（1985年7月1日起生效）实施《新药审批办法》（1985年11月1日起执行）后的首个西药《新药证书》，编号是（86）卫药证字X-01号。双氢青蒿素对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性，而吖啶类抗疟药——咯萘啶与4-氨基喹啉类、嘧啶类、胍类[氯胍（proguanil，曾名chlorguanide或chloroguanide）是双胍类衍生物，1945年由英国人创制，盐酸氯胍（proguanil hydrochloride，商品名是百乐君/Paludrine）是抗恶性疟药物]及磺胺类亦均无交叉抗药性，为此设计出由青蒿素类抗疟药物（如双氢青蒿素）和咯萘啶组成的复方双氢青蒿素，其增效指数为7.6（复方蒿甲醚的增效指数为6.0）。

注1：根据1985年《新药审批办法》申报的西药新药分为五类：第一类为创新药或国外正在研究阶段尚未上市的药物；第二类为国外已上市但尚未载入一国药典；第三类为新复方制剂；第四类为国外已上市并已载入一国药典，或国内已上市药品改变其剂型；第五类为国内已上市的药物增加新适应症。第1～2类新药批准后的试生产期为2年，第1～4类新药批准后的保护期分别是8年、6年、4年和3年。按药品品种论，1986—1995年我国只批准了14种西药一类新药（放射性药物未计入）：[27]①抗疟药（6种）：青蒿素（1986年）、青蒿琥酯（1987年）、蒿甲醚（1987年）、本芴醇（1987年）、双氢青蒿素（1992年）和磷酸萘酚喹（1993年）；②抗肿瘤药（2种）：血卟啉（1990年）和甲异靛（1992年）；③计划生育药（1种）：卡前列甲酯（1987年）；④镇痛药（1种）：盐酸二氢埃托啡（1987年）；⑤抗结核药（1种）：利福喷丁（1989年）；⑥抗肝炎药（1种）：促肝细胞生长素（1991年）；⑦腰椎间盘脱出症用药（1种）：胶原酶（1993年）；⑧抗晕动症（1种）：盐酸苯环壬酯（1993年）。关于西药一类新药的品种和数量问题，谬传和错漏很多：①文献[28]“八、为了造福全球疟疾病人1、学后反思兴业须靠自强”中的“从1985年我国开始实行新药评审规定到1995年，全国总共批准一类新药14个，其中青蒿素类抗疟新药就占了7个”描述有误，应是抗疟新药6种，其中青蒿素类抗疟新药4种（本芴醇和萘酚喹属喹啉类药物）。②文献[29]P107“从1985年我国开始实行新药审批办法到1995年，共批准14个一类新药（西药），其中7个新抗疟药（包括青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、二氢青蒿素、本芴醇、复方蒿甲醚和磷酸萘酚喹），均作为一类新药批准生产”描述有误：复方蒿甲醚不能算作新品种，况且它只是三类新药。③文献[30]P7“到1995年，全国共批准一类新药14个，其中青蒿素类抗疟药就占有5种”不准确，后1个数量应是“4种”。

注2：1992年双氢青蒿素被批准为一类新药后，屠呦呦就将研究的重点转向了青蒿素对自身免疫性疾病的治疗方面。她研究发现，青蒿素对红斑狼疮的治疗效果明显。2004年6月7日治疗红斑狼疮药物双氢青蒿素片（扩大适应证）获SFDA颁发的“临床研究批件”（编号：2004L02089），但因缺乏临床研究经费，该批件被尘封在屠呦呦的办公桌里，直至其有效期失效该项工作也未能得到进一步的推动。[31]

注3：复方双氢青蒿素片的保护期至2009年1月21日。

中国药物化学家和制药工程专家沈家祥（1921.11.11—2015.07.30，1999年当选为工程院医药卫生学部院士）是新中国现代医药工业的奠基人，1987年受聘为WHO/TDR疟疾化疗科学工作组SWG-CHEMAL（Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria）成员（组内唯一的中国籍成员），因中国的青蒿素研发工作不太规范，国际同行常有觊觎之心，为此他据理力争，为了给青蒿素及其抗疟功效正名和保护青蒿素这个中国“国宝级”的发明权归属作出过积极贡献。[32]

1988年桂林制药厂与法国药企赛诺菲（1999年重建为Sanofi-Synthélabo，2004年重组为Sanofi-Aventis，2011年起复名为Sanofi）建立合作伙伴关系，开始蒿甲醚注射剂的海外销售合作。1990年昆明制药厂（今昆药集团600422）与法国药企罗纳普朗克（Rhone-Poulenc，1999年与德国药企Hoechst AG合并为Aventis）签署蒿甲醚油溶液的供应合作协议，蒿甲醚开始走向海外市场。1994年桂林制药厂与赛诺菲又签署青蒿琥酯的国际市场销售合作协议，此举加速了单方青蒿琥酯在全球范围内的销售。由中信技术公司牵线，同年9月20日原始专利持有人军医科院五所、昆明制药厂与跨国制药巨头瑞士诺华公司（Novartis AG）的前身汽巴—嘉基医药公司（1996年与山德士合并为诺华）签署复方蒿甲醚口服片剂的“专利许可和合作开发协议”（双方的合作始于1988年，1991年已合作申请国际专利，1995年浙江新昌制药厂加入该合作项目）：申请国外专利全部由诺华负责，中方获得200万美元的科研补偿费和继续完善发展复方蒿甲醚所需的专利技术研究费100万美元。诺华获得海外销售权，同时承诺必须从中国采购原料蒿甲醚和本芴醇（军医科院研发首款ACT时的合作伙伴——昆明制药厂则成为诺华的原料药供应商），药品面市后诺华每年从复方蒿甲醚的海外销售净额中提取4%付给军医科院作为专利使用费，海外的组方专利由双方共享，复方蒿甲醚片剂因此而成为走向世界的“中国第一药”。根据此项合作协议，诺华帮助复方蒿甲醚已获得49个（1991—1997年的申请数是63个）国家和地区的发明专利，通过了84个国家和地区的药品注册，军医科院则放弃此药品的海外市场，诺华坐享其成。经过多年经营和运作，诺华通过购买和研发等一系列方式，在复方青蒿素类抗疟药物专利领域已形成自己独有的技术壁垒，中国药企若想发展海外市场，因已丧失技术优势反而处处受制于诺华。[33]2005年3月28日，中国政府授予诺华公司董事长兼CEO、瑞士医生和作家魏思乐博士（Daniel Lucius Vasella，1953.08.15—，1980年获伯尔尼大学MD）“2004年度中华人民共和国国际科学技术合作奖”。

迄今为止，中国研发基于中药的原创性新药只有青蒿素和三氧化二砷ATO（俗称砒霜，arsenic trioxide，As2O3，其药品制剂称亚砷酸，中国商品名是伊泰达，美国商品名是Trisenox，主要发明人：哈尔滨医科大学附属第一医院张亭栋教授）2个获得国际公认，它们的问世给全球疟疾和白血病患者带来了福音。[34]血液病专家张亭栋是创制三氧化二砷治疗白血病的奠基人，1972年采用“癌灵注射液”（组分As2O3+HgCl，后称“癌灵一号”，又称“713注射液”）治疗急性早幼粒细胞白血病APL（acute promyelocytic leukemia）[35～39]，APL是急性髓细胞性白血病AML（acute myeloid leukemia）的一种特殊类型（特定亚型），被FAB协作组（1976年以法美英3国为主的血细胞形态学专家制订的关于急性白血病的分型疾病诊断标准）定为APL M3型。

目前，中国获得国际公认具有自主知识产权的药品仍寥寥无几，只有抗疟药青蒿素类（如复方蒿甲醚等）、抗肝炎药双环醇片（bicyclol tablets，商品名是百赛诺）和神经生长因子注射剂（商品名是恩经复/Nobex）等几种。恩经复的活性成分是鼠神经生长因子mNGF（mouse nerve growth factor），这是迄今唯一由中国人率先实现产业化的诺奖获奖成果。发现表皮生长因子EGF（epidermal growth factor）和神经生长因子（NGF）是1986年诺医奖的获奖成果。

为了解决发展中国家日益严重的公共健康危机，2001年11月14日在卡塔尔首都多哈召开的世界贸易组织（WTO）第4届部长级会议发表《TRIPS与公共健康多哈宣言》[TRIPS是指自1995年元旦起生效的《与贸易有关的知识产权协议》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights）]，经艰苦谈判，WTO总理事会终于打破僵局，成员方政府于2003年8月30日一致通过关于实施专利药品强制许可制度的最后文件，该文件对某些药品知识产权网开一面。根据WTO总理事会和WHO的新规定，发展中国家若出现艾滋病、疟疾、肺结核、非典SARS（severe acute respiratory syndrome，即严重急性呼吸综合症）等恶性流行性传染病并危害国家公共卫生安全时，基于保护公共健康的重要性，它可以不受知识产权的制约而生产、使用和销售用于治疗该类疾病的专利药品。

2.9青蒿素的中西药之争

西医理论（其基础理论是细胞学）认为病因（即病原）只有1种，那就是细胞病变；而中医理论CMT（Chinese Medical Theories，其基础理论是阴阳五行学说，在西方常被划归为另类医学）则认为病因有2种，即组织细胞的功能亢进和功能低下，它们都会引起细胞病变。中西药在作用机理的侧重点有所不同：中药针对的是病变细胞的营养通道，而西药则是直接针对病变细胞。中医TCM（又称汉医，Traditional Chinese Medicine，直译则是中国传统医学。广义上的中医还包括藏医、蒙医、苗医、维医和佛医等）把人体看作是一个有机的整体，它主导的整体医治和疗养的原则甚至比西医更具科学性，其合理部分充满着道家智慧，历史上中医在相当长的一段时间内是世界上超一流的医学。神医扁鹊和华佗再世反映了特定历史时期中医的辉煌。中药活性成分研究是中药现代化的重要组成部分[40]，博大精深的中医药宝库里蕴藏着丰富的适宜技术和特色疗法。毛泽东主席曾将中医、《红楼梦》和麻将称作是中国文化对世界的三大贡献，1958年10月11日他曾做出“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高。”的著名批示。

美籍华裔药理学家陈克恢（字子振，Ko Kuei Chen，1898—1988，1923年获美国威斯康星大学麦迪逊分校生理学PhD，1927年获约翰·霍普金斯大学医学院MD，1948年当选为中央研究院生物组首届院士）[41]长期致力于中药药理学研究，他是现代中药药理学研究的创始人，其突出贡献是1920年代从中药麻黄中提取分离出止喘有效成分麻黄素（即麻黄碱，ephedrine/ephetonin/sanedrine，C10H15NO）并阐明其药理作用，其研究方法成为中药现代研究的一种范式。[42～43]麻黄中的主要生物碱是左旋麻黄碱和右旋伪麻黄碱，另有少量甲基麻黄碱和甲基伪麻黄碱等。陈克恢于1952年任美国药理学与实验治疗学学会ASPET（American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics，1908年成立，总部设在马里兰州贝塞斯达）会长，1962—1963年任美国实验生物学会联合会FASEB（Federation of American Societies for Experimental Biology，1912年创立，最初仅3个成员，现已发展到26个成员）会长，1972年任国际基础与临床药理学联合会IUPHAR（International Union of Basic and Clinical Pharmacology，1959年作为国际生理学联合会IUPS的一个分部而成立，原名International Union of Pharmacology，1965年9月成为一个独立组织，注册地在瑞士巴塞尔，2006年更为现名，国际科学理事会ICSU的成员）名誉会长。

中国药品主要分为中草药（即原药材）、中成药（即各种不同剂型的中草药制品）和化学药品（俗称西药）三大类，前两者合称为中药CM（Chinese Medicine）。青蒿素是从中医药古籍中获得启发和灵感后采用现代化学和医学方法提取的，它所取得的国药准字以H开头（即化学药品），在《中国药典》中被归类为西药。

青蒿素在药品分类上被归类为西药，但它的发现与中医药密切相关，是从传统中药开发出新药的成功范例，这是毋庸置疑的。以下是一些名人名家对此问题具有代表性的观点和看法：①2015年诺医奖揭晓后，随即举行了新闻发布会，由生理学或医学奖诺贝尔委员会（The Nobel Committee for Physiology or Medicine）秘书（非医诺委5人组成员）伦达尔（Urban Lendahl，2007—2012年任医诺委委员）主持，医诺委主席齐拉特（女，Juleen Rae Zierath）、扬·安德森（Jan Andersson，2008—2013年任医诺委委员）和福斯贝里（Hans Forssberg）参会，这4位教授都是卡罗琳医学院诺贝尔大会（The Nobel Assembly at Karolinska Institutet，由卡罗琳医学院的50名教授组成，负责诺医奖的最终裁决）成员。首先谈及屠呦呦获奖的意义，扬·安德森教授说“早在1700年前人们就知道这种草药（青蒿素）能治疗发烧症状，屠呦呦做的就是阐释了这种草药的哪一成分具有生物活性，让后来临床治疗和生产药物成为可能”。福斯贝里教授强调，这并不是直接对传统中医药的颁奖，而是表彰她在受到传统医学的启发下对一种新型药物寻找过程所作出的贡献，今天我们能够将这种新药推广到全世界，这就是本届奖项的意义。伦达尔教授补充说，中草药只是起到了“激发创新”的作用，最终是通过技术做成了“现代的、有效的药”。有些中国人一相（厢）情愿地以为这是中医药学的胜利，实际上外国科学家绝大多数都不这么认为，只认为是天然产物药物学的胜利。②当天临床整合生理学（clinical integrative physiology）教授齐拉特对新华社记者说：“中国女科学家屠呦呦从中药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗，这表明中国传统的中草药也能给科学家们带来新的启发。”她还表示，经过现代技术的提纯和与现代医学相结合，中草药在疾病治疗方面所取得的成就“很了不起”。③当晚李克强总理致信国家中医药管理局，祝贺屠呦呦获得2015年诺医奖，其中的官方定调是：“屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，是中国科技繁荣进步的体现，是中医药对人类健康事业作出巨大贡献的体现，充分展现了我国综合国力和国际影响力的不断提升。”④屠呦呦获诺奖后随即表示：“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物，这是整个团队和国家共同的荣誉”；“与获奖相比，我一直感到欣慰的是在传统中医药启发下发现的青蒿素已拯救了全球数以百万计疟疾病人的生命”。⑤中国中医科学院学术委员会委员、中药所药理研究室前主任廖福龙对此回应，屠呦呦的获奖在日后会逐渐显现其重要意义，它将鼓励研究者更多地将目光投向传统医学宝库。⑥中国中医科学院院长张伯礼（2005年当选为工程院医药卫生学部院士）认为，这是中国传统的中医药学对世界人民的贡献，这项研究是源自于中医药，不管从理念、思路，包括方向，乃至关键工艺的突破都是受到中医药的启发，这是没有疑义的。中医和西医属于不同的医学体系，对生命现象和疾病的发生发展有着不同的认识。⑦军事医学与药物化学专家陈冀胜（1999年当选为工程院医药卫生学部院士）：这是中国大陆科学家首次获得诺奖，另外也是以中药为基础的科学研究获得的第一个诺贝尔奖。⑧中国中医科学院首席研究员和中药药理学专家李连达（2003年当选为工程院医药卫生学部院士，与工程院院士肖培根分享2007年度第二届唐氏中药发展奖）：青蒿素是具有化学药特点的现代中药。[44]⑨屠呦呦的研究成果获得世界肯定“将有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库”，她赢得诺医奖可谓是“中药现代化的胜利”。[45]总之，青蒿素的发现与中医药的渊源很深，中医药古籍对于青蒿素的发现有着不可磨灭的贡献。

3青蒿素之母屠呦呦的主要学术成就与贡献

屠呦呦毕生献身于用现代科学结合传统医学的研究事业，长期耕耘于中药和中西药结合研究，其研究方向是以中药化学成分为主，结合药理、制剂及临床等。在继承传统中医药精华的基础上，运用现代科学和技术，发掘中药的活性成分，将中药现代化作为其追求目标，特别是在疟疾及免疫疾病领域进行深入研究，研制开发新药，最突出贡献就是首先创制具国际影响的新型抗疟药物——青蒿素和双氢青蒿素。[46]青蒿素的发现是天然产物化学在20世纪下半叶最突出的成就之一，是从中药中探索有效成分的成功典范，它带动了包括药物化学、植物化学、分析化学、（有机）合成化学、化学生物学、药理学、毒理学、药物代谢动力学和临床试验在内的一系列学科的发展和研究[47]，关于这方面的详细内容可参阅李英的专著《青蒿素研究》。[48]“抗疟斗士”屠呦呦的整个职业生涯与青蒿这种神奇的“中国小草”相伴始终，尽管她现已到耄耋之年，仍在关注青蒿素类抗疟药物的研究进展，迄今仍活跃在一线科研工作岗位，承担“青蒿及青蒿素系列化研究”课题。

屠呦呦在发现青蒿素整个过程中的关键作用和突出贡献主要表现在：最先把青蒿素带入“523项目”作为抗疟药的研究对象，首先得到具有100%抗疟活性的“醚中干”（1971.10.04，后提纯为青蒿素）并随即临床证实有效，这是整个青蒿素研发过程中最为关键的一步，正是它开启了其他单位研究青蒿素的大门。余亚纲和顾国明首先发现青蒿（黄花蒿）提取物对鼠疟转阴的作用，屠呦呦在此基础上确认青蒿的抗疟作用，首先提出采用低沸点乙醚浸提法（这是屠呦呦最大的原创性贡献），获得更高疗效的青蒿提取物并在公开会议上报告，此前研究人员所采用的水煎法和乙醇浸提法均效果差且不稳定。屠呦呦小组成员钟裕蓉最先分离提纯出青蒿素结晶（1972.11.08），对确定其化学分子式及晶体结构起到重要作用。[49]在屠呦呦的领导和组织下，1973年9～10月最先经临床试验初步证实青蒿素结晶（即青蒿针晶Ⅱ）对疟疾患者有效。

据说自2010年起，美国国立卫生研究院路易斯·米勒院士（Louis Howard Miller，1935.02.04—，1990年当选为美国国家科学院院士）每年都推荐屠呦呦竞争拉斯克奖和诺贝尔奖，直至她成功获奖。还据说路易斯·米勒曾在公开场合表示过这样的观点：[50]青蒿素的发明是一个接力棒式的过程，屠呦呦第一个发现青蒿提取物有效，罗泽渊第一个从菊科黄花蒿中得到抗疟有效单体，李国桥第一个临床验证青蒿素有效。因后2个观点很不恰当且与史实相悖，故路易斯·米勒是否说过这样的话高度存疑。称李国桥为“青蒿素之父”也是很不恰当的。NIH资深研究员苏新专的说法“屠呦呦第一个把青蒿素引入523项目组，第一个提到100%活性，第一个做临床试验，这三点中的任何一点都足够支撑她得这个（拉斯克）奖”则与史实相符。[51～52]

北京大学生命科学学院院长（任期：2007—2013年）饶毅教授曾评论说：①屠呦呦首先提出乙醚提取法，这对于确定青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿素都很关键。②具体分离纯化青蒿素的钟裕蓉是屠呦呦小组的成员。屠呦呦所起的作用基本上相当于欧美科研项目中的PI（principal investigator，即项目负责人或首席科学家）。③其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕蓉。

青蒿素的发现震撼世界医坛并引起WHO的高度关注，1980年12月5日WHO第3任总干事（任期：1973—1988年）、丹麦医学家马勒（Halfdan Theodor Mahler，1923.04.21—）为此致函中国卫生部，提议尽快在北京召开青蒿素及其衍生物的国际研讨会。1981年10月6～10日，以WHO/TDR疟疾化疗科学工作组第4次会议TDR/SWG-CHEMAL（4）的名义，在北京召开了青蒿素及其衍生物国际学术讨论会，这是此类会议首次在日内瓦总部以外的地点召开，印美英法等7国专家与会，大会只报告了中国的7篇论文，屠呦呦以首席发言人的身份最先做《青蒿素的化学研究》的报告，引起了与会专家的极大兴趣。会后时任疟疾化疗科学工作组主席、印度中央药物研究所（CDRI）所长（任期：1974—1984年）的阿南德博士（Dr.Nitya Anand，1925.01.01—）指出：青蒿素的发现和青蒿素衍生物的研究成功，其重要意义在于该类化合物的独特结构以及抗疟作用方式是和任何已知抗疟药物毫无雷同之处。这就为今后设计合成新型抗疟药物指明了方向。因此，青蒿素类化合物对抗氯喹疟原虫株有效就不足为奇了。此次所谓的“国际学术讨论会”，无异于将青蒿素的研制秘密无偿地提供给了全世界。然而西方一向以竞争见长的制药业却反应迟钝，似乎并未把这一抗疟新药放进眼里。据说这其中有一个非常重要的原因：当时WHO犯了一个错误，会后委托美国一个亲近军方的医学实验室对中国的研究成果进行检验性的“复核鉴定”。西方医学界习惯于遵守严格而规范化的现代制药流程（提纯—再试验—测定化学结构—分析毒性药效—动物试验—临床试验—提取工艺优化—生产工艺），他们很难相信中国在那么差的条件下能产生出什么高水平的研究成果，加上冷战时期傲慢的美国人习惯用敌对的眼光看待中国，他们竟然采用一种“相当于”青蒿的植物（据说是采集于穿越华盛顿市的波托马克河岸边的苦艾/苦蒿）来代替青蒿，其失败的结论可想而知。结果，WHO对中国的“承诺”没有兑现，国际医药专家们对青蒿素的科学性亦产生了怀疑。另一个因素是，疟疾患者大多是购买力很低的发展中国家的人们，国际上主要的医药实验室对研制治疗疟疾的药品兴趣不是很大。

由世界知识产权组织（WIPO）主办的“创造力与发明国际论坛”于2002年5月23～25日在北京举行，屠呦呦应邀出席大会并作学术报告。由中国国家中医药管理局和WHO联合主办的“中—非传统医药发展与合作论坛”于同年10月18～20日在北京举行，屠呦呦应邀出席大会并发表题为《青蒿素——传统抗疟重要的结晶》的专题报告。

工作初期，屠呦呦主要从事生药学（生药的英文是crude drug，意指未经加工或简单加工后的植物类、动物类和矿物类药材）研究。在全国掀起防治血吸虫病的高潮期间，1956—1959年完成对中药半边莲（别称蛇脷草）和银柴胡的生药学研究[53～54]，此后她转入中药炮制（古称炮炙）方面的学习和研究，1962年接受卫生部下达的任务，结合历代古籍和各省市经验，完成《中药炮炙经验集成》（1978年获卫生部医药卫生科技大会成果奖）[55]的主要编著工作。1965年转而从事植物化学研究。“七五”期间（1986—1990年），屠呦呦及其课题组完成国家科委攻关课题《常用中药材品种整理和质量研究》的子课题“中药青蒿品种整理和质量研究”，从10个方面对青蒿进行系统研究，解决了中药青蒿正品的问题，订正了《中国药典》中长期沿用的谬误。[56]2002年屠呦呦课题组（组员先后是杨岚和王满元）承接“中药标准及相关中医药临床疗效评价标准”专项中有关青蒿的子项目。

《常用中药材品种整理和质量研究》（分南北片，包括党参、防风等68个专题，涉及123种常用中药材，其中24种的研究到达国际先进水平）课题获1992年度国家科技进步奖一等奖，完成人是10家单位（中国药科大学、北京医科大学药学院、中国医科院药用植物资源开发研究所、沈阳药学院、第二军医大学、中国医科院药物所、中国药品生物制品检定所、国家医药管理局天津药物研究院、上海医科大学和中国中医研究院中药研究所）的15人（徐国钧、楼之岑、徐珞珊、秦波、金蓉鸾、张如意、王峥涛、李胜华、苏中武、陈碧珠、余伯阳、张豁中、宋万志、王宝琴和张树花，参见1992年12月8日《科技日报》第2版），其中并无屠呦呦，生药学家楼之岑（1920.01.28—1995.03.23，1950年获英国伦敦大学药学院生药学PhD）是屠呦呦的大学老师。生药学家徐国钧（1922.11.17—2005.06.17，1995年当选为中科院生物学部院士）是中国药科大学（1986年10月由南京药学院和南京中药学院合并而成）教授。1994年6月3日中国工程院成立并产生首批96名院士（女院士占6名），其中有戚元靖（属化工、冶金与材料工程学部，1929.04.29—1994.11.04，1985—1993年任冶金工业部部长）而无楼之岑，亦无针灸学家程莘农（1995年当选为工程院医药卫生学部院士）。[57]实际上，北京医科大学教授、生药学家和药学教育家楼之岑是1995年当选为工程院医药与卫生工程学部（简称医药卫生学部）首批院士（共30人），他是继戚元靖之后逝世的第2位中国工程院院士。

屠呦呦小组首次对中药青蒿进行了系统的化学成分分析和研究[58]，从中分离鉴定出包括青蒿素在内的17种化合物（不含对挥发油的气相色谱分析），其中6种（青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素和青蒿酸，除青蒿酸以外，前5种和青蒿乙素都属于倍半萜内酯）为自然界较为少见、结构独特的含氧倍半萜类新型化合物，文献[59]P572中的“7种”有误，因青蒿乙素的发现者是南斯拉夫科学家。屠呦呦共发表过50余篇中英文学术论文，其中被SCI（Science Citation Index，即美国《科学引文索引》，创办于1957年）收录者共4篇[60]，其中有文献[61～62]，文献[63]中关于屠呦呦“从未发表过SCI论文（国际期刊）”的描述是错误的。2009年其唯一一本专著《青蒿及青蒿素类药物》（2010年获中华中医药学会学术著作奖一等奖）出版发行，笔者在浏览该书过程中发现的勘误情况见表3（仅是笔者已知的部分情况，限于学识和精力，并非包括了全书所涉及的所有内容）。2015年12月11日，由中国中医科学院组织编写的《屠呦呦传》（北京：人民出版社出版）全国新书首发式暨访谈会在其故乡宁波书城举行，14日上午笔者就收到在当当网预订的新书《屠呦呦传》，在阅读该书过程中发现的勘误情况见表4。

注2：亚瑟·威尔逊（Arthur James Cochran Wilson，FRS，1914—1995）是加拿大晶体学家。1942年在同一期《自然》杂志，中国晶体学家和金属物理学家余瑞璜（1906—1997）发表了1篇与亚瑟·威尔逊论文标题完全相同的文章。[69]

注3：此不当引用极易误导读者且谬传甚广，必须加以纠正。实际上，1986年第6卷《中西医结合杂志》（1981年创刊，1992年更名为《中国中西医结合杂志》）采用卷内连续编页码方式，第3期和第6期的页码范围分别是P129～P192和P321～P384，故第6卷P174～P177是文献[70]所处的位置。

注1：私营金城银行创设于1917年，总行原设于天津，1936年改设于上海，1952年金城银行被改组并入公私合营银行，1955年公私合营银行的各地分支机构被并入当地人民银行。金城银行大楼建于1927年，现为交通银行上海分行办公楼，被列为上海市文物保护单位。

注2：阿尔波特基金奖得主中的8位诺医奖得主是：1994AFP21=2005PM21，1994AFP22=2005PM22，1997AFP22=2008PM33，1999AFP31=1985PM21，1999AFP32=1985PM22，2000AFP51=1975PM31，2007AFP22=2008PM31●和2015AFP33=2015PM31●。

注3：迄今诺贝尔自然科学奖得主的总人次是201（PH）+172（CH）+210（PM）=583，其中居里夫人（1903PH33+1911CH）、巴丁（1956PH32+1972PH31）和桑格（1958CH+1980CH33）是双料诺奖得主，故总人数是580。另一位双料诺奖得主鲍林（1954CH+1962PE*）不影响诺贝尔自然科学奖得主的总人数。

屠呦呦作为硕导和博导，共培养出4名中药学研究生（硕士3名，博士1名，均男性，“硕士4名”之说恐有误）：①1983届吴崇明，硕士论文题目是《延胡索抗心律失常有效成分和蒿属有效成分的研究》；②1983届肖永庆（与刘静明合带），硕士论文题目是《虫草化学成分及蒿属刘寄奴化学成分研究》；③1989届顾玉城，硕士论文题目是《牡蒿、大蓟、小蓟化学成分研究》；④2005届王满元（屠呦呦的关门弟子和唯一的博士研究生，现任首都医科大学中医药学院中药药剂学系系主任），博士论文题目是《红药化学成分和生物活性初步研究》。研究方向是中草药化学成分研究及新药开发。屠呦呦带领年轻同事和研究生对菊科8种中药[艾叶（艾蒿）、白莲蒿（此处实指细裂叶莲蒿，又称两色万年蒿）、邪蒿、南刘寄奴、南牡蒿、牡蒿、大蓟和小蓟]的化学成分进行系统性分析和研究，共分离得到化学成分65种，其中53种系该中药中的首次报导，亦有新化合物被发现，这项研究为有关中药进行基础研究并澄清同科属中药部分品种混乱局面作出贡献。

发现青蒿素的“523项目”堪称中国医药界的“两弹一星”，曾有评选活动将杂交水稻（以袁隆平为代表，1973年10月宣布实现籼型杂交水稻的“三系”配套）、汉字激光照排术（以王选为代表，1979年7月27日在实验室首次采用激光照排系统输出中文报纸版面）、人工全合成牛胰岛素（以纽经义为代表，1965.09.17）和复方蒿甲醚（以周义清为代表，1990.08.08；青蒿素的发现以屠呦呦为代表，1972.11.08）合称为当代中国新四大发明[74]，有人甚至称青蒿素为“中国第五大发明”。

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