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鲁拉西酮的合成工艺研究

范文

陈学文李志永

【摘要】鲁拉西酮是新型抗精神病药物，通过查阅文献进行路线筛选，并进行工艺优化，通过工艺改进，提高了鲁拉西酮的生产收率，工艺更适合工业化生产。

【关键词】鲁拉西酮;合成;工艺优化

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.5..02

2010年10月28日FDA批准了由日本住友公司开发的全新分子化合物新药鲁拉西酮（lurasidone），该药于2019年1月24日NMPA批准上市。鲁拉西酮用于治疗精神分裂症，为国内患者提供了新的治疗选择。

目前已有文献报道的盐酸鲁拉西酮合成工艺，根据环己烷片段上碳的手性引入的顺序不同，可分为缩合前拆分和缩合后拆分两条路线。

路线一①，后拆分，该路线总收率为14.1%（以trans-1，2-环己烷二酸计），由于后拆分对原料3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑（SM-4）和外型-降冰片亚胺（SM-5）消耗量大，成本较高，不适合工业化生产。

路线二②-⑥，前拆分，该路线首先对trans-1，2-环己烷二酸进行拆分，得到1R，2R-环己烷二甲酸，再经甲酯化，钠硼氢还原，甲磺酸酯化，然后与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺缩合得到鲁拉西酮base，最后成盐得到盐酸鲁拉西酮。

综合比较不难发现，路线二对于3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺的消耗量小，合成方法经济环保，笔者在该路线基础上进行了优化，以开发出更经济、环保，利于工业化生产的工艺，路线图如图1。

步骤1 1R，2R-环己烷二甲酸的制备

反应釜中加入10 kg乙醇，1.5kg trans-1，2-环己烷二甲酸，1kg R-（+）-α-苯乙胺，室温搅拌3小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐约2 kg。

再将12 kg无水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-环己烷二甲酸胺盐在反应罐中搅拌加热回流1小时，反应液冷却至室温析晶1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐700 g。

将得到的二甲酰胺盐和5 kg 1N盐酸与反应罐中搅拌3小时后，加入10 kg×2甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥2 h，过滤，滤液35℃浓缩得到1R，2R-环己二甲酸固体。

步骤2 1R，2R-环己二酸二甲酯的制备

反应罐中加入5 kg甲醇，室温下滴加100 g浓硫酸，加热至回流。反应结束后，35℃减压浓缩得油状物，加入3 kg×1水和4kg二氯甲烷，分层收集有机相，有机相经1 kg×2饱和碳酸氢钠洗，3 kg×1纯化水洗，3 kg×1饱和氯化钠洗后，2 kg无水硫酸镁干燥2 h，过滤，滤液35℃减压浓缩得油状物1R，2R-环己二甲酸二甲酯。

步骤3 1R，2R-环己二甲醇的制备

上述反应罐中加入2 kg THF和200 g NaBH4，加热至50℃，滴加300 g甲醇，滴加完回流反应5 h。反应结束后35℃减压浓缩，加入5 kg二氯甲烷，并冷却至0℃，滴加3kg 7.4%HCl，调pH值至1～2，再用10%NaOH调节pH至中性，搅拌半小时，过滤，滤液分层，水层用3 kg二氯甲烷萃取;合并二氯甲烷层，用2 kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相1 kg无水硫酸镁干燥2 h后过滤，滤液35℃减压浓缩至干后加入200 g正己烷打浆，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得1R，2R-环己二甲醇300 kg。

步骤4 1R，2R-环己二甲基二甲磺酸酯的制备

将二醇中间体300 g、二氯甲烷2 kg，三乙胺500 g，投入反应罐中，冷却至-10℃，滴加500 g甲基磺酰氯，滴加完搅拌反应2 h，加3 kg水搅拌分层，水层用2 kg二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，分别用4 kg×2饱和碳酸氢钠洗，3 kg×1纯化水洗，2 kg×1饱和氯化钠洗，1kg无水硫酸镁干燥2 h，过滤，滤液35℃减压浓缩至干后加入1 kg乙酸乙酯加热回流溶解，搅拌1 h后冷却至室温滴加1 kg正己烷，搅拌析晶2 h，过滤，收集滤饼，50℃真空干燥12 h得淡黄色固体约500 g。

步骤5 鲁拉西酮粗品的制备

反应罐中投入500 g1R，2R-环己二甲基二甲磺酸酯和300 g 3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑哌嗪，20 g四正丁基硫酸氢铵，5 kg甲苯，100 g碳酸钾，加热搅拌回流反应8 h，冷却至室温，过滤，滤饼35℃真空干燥12 h得季铵盐约600 g。

将600 g季铵盐、250 g外型-降冰片亚胺，200 g碳酸鉀和10 kgDMF加入反应罐，加热至130℃，搅拌反应3 h。降温至60℃滤去碳酸钾，滤液倒入40 kg纯化水中析出固体，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得鲁拉西酮粗品约500 g。

将500 g鲁拉西酮粗品和2 kg DMF加入到反应罐中，搅拌加热至80℃，搅拌0.5 h后降温至室温，过滤，滤饼适量丙酮淋洗，滤饼50℃真空干燥12 h得精品鲁拉西酮约400 g。

步骤6 鲁拉西酮的精制

步骤7 盐酸鲁拉西酮的制备

400 g鲁拉西酮、1 kg丙酮加入反应罐中，搅拌加热至50℃，滴加1 kg 6%稀盐酸，搅拌反应1 h，冷却至5～10℃析晶1h，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体盐酸鲁拉西酮约400 g。

以上，优化后的鲁拉西酮制备工艺以trans-1，2-环己烷二酸为原料，用R-（+）-α-苯乙胺为拆分剂，得到（1R，2R）-二羧酸中间体，拆分工艺简单稳定，在既保证收率的同时又确保了光学纯度;用硫酸和甲醇进行甲酯化反应，反应条件温和，收率提高至97%;制备鲁拉西酮的缩合反应中用DMF替代甲苯作为溶剂，产品的纯度大幅提高，经HPLC分析，有关物质总杂<0.2%，单杂<0.1%;光学纯度>99.9%，未检出其对映异构体及其它异构体。整体工艺稳定，条件温和，适合工业化大生产。

参考文献

[1] 盐酸鲁拉西酮的合成研究进展[J].朱凌峰，张连第，李? ?瑞，曹成跑，尤启冬.北方药学.2017（09）.

[2] 盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究[J].李玉龙，陈年根，潘勤鹤，张万科.广州化工.2016（20）.

[3] 盐酸鲁拉西酮的合成[J].柳? ?青，王进敏，赵国磊，赖宜生.中国医药工业杂志.2015（06）.

[4] 新型非典型抗精神病药鲁拉西酮及其临床应用进展[J].高? ?燕，王? ?彬，翟金国，陈? ?敏，张现锋，赵靖平.中国临床药理学杂志.2014（02）.

[5] 盐酸鲁拉西酮（lurasidone hydrochloride）[J].汪? ?超，孙铁民.中国药物化学杂志.2011（03）178.

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