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标题 鲁拉西酮的合成工艺研究
范文

    陈学文 李志永

    

    

    

    【摘要】鲁拉西酮是新型抗精神病药物,通过查阅文献进行路线筛选,并进行工艺优化,通过工艺改进,提高了鲁拉西酮的生产收率,工艺更适合工业化生产。

    【关键词】鲁拉西酮;合成;工艺优化

    【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.5..02

    2010年10月28日FDA批准了由日本住友公司开发的全新分子化合物新药鲁拉西酮(lurasidone),该药于2019年1月24日NMPA批准上市。鲁拉西酮用于治疗精神分裂症,为国内患者提供了新的治疗选择。

    目前已有文献报道的盐酸鲁拉西酮合成工艺,根据环己烷片段上碳的手性引入的顺序不同,可分为缩合前拆分和缩合后拆分两条路线。

    路线一①,后拆分,该路线总收率为14.1%(以trans-1,2-环己烷二酸计),由于后拆分对原料3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑(SM-4)和外型-降冰片亚胺(SM-5)消耗量大,成本较高,不适合工业化生产。

    路线二②-⑥,前拆分,该路线首先对trans-1,2-环己烷二酸进行拆分,得到1R,2R-环己烷二甲酸,再经甲酯化,钠硼氢还原,甲磺酸酯化,然后与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺缩合得到鲁拉西酮base,最后成盐得到盐酸鲁拉西酮。

    综合比较不难发现,路线二对于3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺的消耗量小,合成方法经济环保,笔者在该路线基础上进行了优化,以开发出更经济、环保,利于工业化生产的工艺,路线图如图1。

    步骤1 1R,2R-环己烷二甲酸的制备

    反应釜中加入10 kg乙醇,1.5kg trans-1,2-环己烷二甲酸,1kg R-(+)-α-苯乙胺,室温搅拌3小时,过滤,滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R,2R-环己烷二甲酰胺盐约2 kg。

    再将12 kg无水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-环己烷二甲酸胺盐在反应罐中搅拌加热回流1小时,反应液冷却至室温析晶1小时,过滤,滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R,2R-环己烷二甲酰胺盐700 g。

    将得到的二甲酰胺盐和5 kg 1N盐酸与反应罐中搅拌3小时后,加入10 kg×2甲基叔丁基醚萃取,无水硫酸镁干燥2 h,过滤,滤液35℃浓缩得到1R,2R-环己二甲酸固体。

    步骤2 1R,2R-环己二酸二甲酯的制备

    反应罐中加入5 kg甲醇,室温下滴加100 g浓硫酸,加热至回流。反应结束后,35℃减压浓缩得油状物,加入3 kg×1水和4kg二氯甲烷,分层收集有机相,有机相经1 kg×2饱和碳酸氢钠洗,3 kg×1纯化水洗,3 kg×1饱和氯化钠洗后,2 kg无水硫酸镁干燥2 h,过滤,滤液35℃减压浓缩得油状物1R,2R-环己二甲酸二甲酯。

    步骤3 1R,2R-环己二甲醇的制备

    上述反应罐中加入2 kg THF和200 g NaBH4,加热至50℃,滴加300 g甲醇,滴加完回流反应5 h。反应结束后35℃减压浓缩,加入5 kg二氯甲烷,并冷却至0℃,滴加3kg 7.4%HCl,调pH值至1~2,再用10%NaOH调节pH至中性,搅拌半小时,过滤,滤液分层,水层用3 kg二氯甲烷萃取;合并二氯甲烷层,用2 kg饱和氯化钠溶液洗涤一次,有机相1 kg无水硫酸镁干燥2 h后过滤,滤液35℃减压浓缩至干后加入200 g正己烷打浆,过滤,滤饼50℃真空干燥12 h得1R,2R-环己二甲醇300 kg。

    步骤4 1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯的制备

    将二醇中间体300 g、二氯甲烷2 kg,三乙胺500 g,投入反应罐中,冷却至-10℃,滴加500 g甲基磺酰氯,滴加完搅拌反应2 h,加3 kg水搅拌分层,水层用2 kg二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,分别用4 kg×2饱和碳酸氢钠洗,3 kg×1纯化水洗,2 kg×1饱和氯化钠洗,1kg无水硫酸镁干燥2 h,过滤,滤液35℃减压浓缩至干后加入1 kg乙酸乙酯加热回流溶解,搅拌1 h后冷却至室温滴加1 kg正己烷,搅拌析晶2 h,过滤,收集滤饼,50℃真空干燥12 h得淡黄色固体约500 g。

    步骤5 鲁拉西酮粗品的制备

    反应罐中投入500 g1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯和300 g 3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑哌嗪,20 g四正丁基硫酸氢铵,5 kg甲苯,100 g碳酸钾,加热搅拌回流反应8 h,冷却至室温,过滤,滤饼35℃真空干燥12 h得季铵盐约600 g。

    将600 g季铵盐、250 g外型-降冰片亚胺,200 g碳酸鉀和10 kgDMF加入反应罐,加热至130℃,搅拌反应3 h。降温至60℃滤去碳酸钾,滤液倒入40 kg纯化水中析出固体,过滤,滤饼50℃真空干燥12 h得鲁拉西酮粗品约500 g。

    将500 g鲁拉西酮粗品和2 kg DMF加入到反应罐中,搅拌加热至80℃,搅拌0.5 h后降温至室温,过滤,滤饼适量丙酮淋洗,滤饼50℃真空干燥12 h得精品鲁拉西酮约400 g。

    步骤6 鲁拉西酮的精制

    步骤7 盐酸鲁拉西酮的制备

    400 g鲁拉西酮、1 kg丙酮加入反应罐中,搅拌加热至50℃,滴加1 kg 6%稀盐酸,搅拌反应1 h,冷却至5~10℃析晶1h,过滤,滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体盐酸鲁拉西酮约400 g。

    以上,优化后的鲁拉西酮制备工艺以trans-1,2-环己烷二酸为原料,用R-(+)-α-苯乙胺为拆分剂,得到(1R,2R)-二羧酸中间体,拆分工艺简单稳定,在既保证收率的同时又确保了光学纯度;用硫酸和甲醇进行甲酯化反应,反应条件温和,收率提高至97%;制备鲁拉西酮的缩合反应中用DMF替代甲苯作为溶剂,产品的纯度大幅提高,经HPLC分析,有关物质总杂<0.2%,单杂<0.1%;光学纯度>99.9%,未检出其对映异构体及其它异构体。整体工艺稳定,条件温和,适合工业化大生产。

    参考文献

    [1] 盐酸鲁拉西酮的合成研究进展[J].朱凌峰,张连第,李? ?瑞,曹成跑,尤启冬.北方药学.2017(09).

    [2] 盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究[J].李玉龙,陈年根,潘勤鹤,张万科.广州化工.2016(20).

    [3] 盐酸鲁拉西酮的合成[J].柳? ?青,王进敏,赵国磊,赖宜生.中国医药工业杂志.2015(06).

    [4] 新型非典型抗精神病药鲁拉西酮及其临床应用进展[J].高? ?燕,王? ?彬,翟金国,陈? ?敏,张现锋,赵靖平.中国临床药理学杂志.2014(02).

    [5] 盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride)[J].汪? ?超,孙铁民.中国药物化学杂志.2011(03)178.

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更新时间:2025/3/14 18:33:57