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GnRHa与米非司酮在腹腔镜子宫肌瘤剔除术预处理中的效果比较

范文

罗琼伍毓强

[摘要]目的探究促性腺激素釋放激素类似物（GnRHa）与米非司酮在腹腔镜子宫肌瘤剔除术预处理中的效果。方法随机选取2016年1月～2018年3月在我院行腹腔镜子宫肌瘤剔除术的50例患者作为研究对象，根据患者入院治疗单双号顺序将其分为试验组与对照组，每组各25例。对照组患者采用GnRHa进行预处理，试验组患者采用米非司酮进行预处理，之后两组患者均行腹腔镜子宫肌瘤剔除术治疗。观察两组患者术后子宫肌瘤复发率、子宫肌瘤组织中的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki-67蛋白阳性率、临床治疗效果、围术期指标（术中出血量、手术时间、住院时间）及用药前后子宫肌瘤直径。结果试验组患者的子宫肌瘤复发率（4.00%）低于对照组（24.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者用药后的子宫肌瘤直径[（1.31±0.34）cm]小于对照组[（3.21±0.22）cm]，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者子宫肌瘤组织中的ER（64.00%）、PR（48.00%）、Ki-67蛋白阳性率（28.00%）均分别低于对照组（88.00%、80.00%、60.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的术中出血量[（87.62±14.38）ml]少于对照组[（102.87±15.29）ml]，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者的手术时间[（56.29±5.71）min]、住院时间[（4.27±0.72）d]均短于对照组[（107.32±5.28）min、（6.21±0.11）d]，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的临床治疗总有效率为96.00%，高于对照组的72.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论与GnRHa比较，子宫肌瘤患者使用米非司酮有利于降低肿瘤组织中的ER、PR、Ki-67蛋白表达水平，减少肌瘤体积，降低肌瘤复发率，其临床用药效果高于GnRHa，值得临床广泛推广应用。

[关键词]促性腺激素释放激素类似物;米非司酮;腹腔镜子宫肌瘤剔除术;子宫疾病;女性

[中图分类号] R737.33? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2020）1（c）-0053-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of gonadotropin releasing hormone analogue （GnRHa） and Mifepristone in the pretreatment of laparoscopic myomectomy. Methods A total of 50 patients who underwent laparoscopic myomectomy in our hospital from January 2016 to March 2018 were randomly selected as study subjects. The patients were divided into the experimental group and the control group according to order of single and double numbers of patients admitted to hospital， with 25 cases in each group. The control group was pretreated with GnRHa， while the experimental group was pretreated with Mifepristone， then patients in both groups were treated with laparoscopic myomectomy. The recurrence rate of uterine fibroids， estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， Ki-67 protein positive rates， clinical treatment effect， perioperative indicators （intraoperative blood loss， operation time， hospitalization time） and diameter of uterine fibroids before and after medication were observed in the two groups. Results The recurrence rate of uterine fibroids in the experimental group （4.00%） was lower than that in the control group （24.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The diameter of uterine fibroids in the experimental group （[1.31±0.34] cm） after medication was smaller than that in the control group （[3.21±0.22] cm）， with statistically significant difference （P<0.05）. The protein positive rates of ER （64.00%）， PR （48.00%）， and Ki-67 （28.00%） in the uterine fibroids of the experimental group were respectively lower than those of the control group （88.00%， 80.00%， and 60.00%）， with statistically significant differences （P<0.05）. The intraoperative blood loss in the experimental group （[87.62±14.38] ml） was less than that in the control group （[102.87±15.29] ml）， with statistically significant difference （P<0.05）. The operation time （[56.29±5.71] min） and hospitalization time （[4.27±0.72] d） of the experimental group were shorter than those of the control group （[107.32±5.28] min， [6.21±0.11] d）， with statistically significant differences （P<0.05）. The total effective rate of clinical treatment of patients in the experimental group was 96.00%， which was higher than that in the control group accounting for 72.00%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compared with GnRHa， the use of Mifepristone in patients with uterine fibroids is beneficial to reduce the expression levels of ER， PR and Ki-67 proteins in tumor tissues， reduce the volume of fibroids and reduce the recurrence rate of fibroids. The clinical effect of Mifepristone is higher than that of GnRHa， which is worthy of wide clinical promotion and application.

[Key words] Gonadotropin releasing hormone analogue; Mifepristone; Laparoscopic myomectomy; Uterine Diseases; Female

作为常见的女性生殖器官良性肿瘤之一，子宫肌瘤好发于性生活混乱、育龄女性人群中。其中多发年龄阶段为30～50周岁，发病率高达60%，青春期子宫肌瘤发生率较低[1]。子宮肌瘤可根据肌瘤产生部位分为宫颈肌瘤、宫体肌瘤，根据肌瘤和子宫壁的关系可分为浆膜下肌瘤，即肌瘤表明仅仅被子宫浆膜覆盖;肌壁间肌瘤，即被肌层完全覆盖;黏膜下肌瘤，即肌瘤沿着宫腔生长方向生长并且突出宫腔。但许多个肌瘤发生在同一位置时则为多发性肌瘤，子宫肌瘤可多个发生或单个发生。子宫肌瘤一般表现为月经紊乱、贫血、白带异常、下腹坠胀、腰酸、腹部包块、尿频等症状。目前临床还未明确子宫肌瘤发病机制，部分临床研究人员认为与孕激素、雌激素、遗传基因因素有关[2]。腹腔镜子宫肌瘤剔除术是近年来新出现的一种治疗腹部疾病的方式，通过置入医用微型摄像头、利用相关器械进行手术，因其具有切口面积小的优势被广泛应用于妇科手术中，但由于腹腔镜子宫肌瘤剔除术是一种新兴的、非直接操作的手术，有一定的治疗局限性，如术后子宫肌瘤复发，复发原因为术后子宫平滑肌细胞增殖高活跃，使得肌瘤剔除创面位置或者周围平滑肌生成肌瘤的风险较大[3]。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）与米非司酮均为雌激素类药物，均具有抑制术后残留平滑肌增殖的效果。本研究旨在探究GnRHa与米非司酮在腹腔镜子宫肌瘤剔除术预处理中的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取2016年1月～2018年3月在我院行腹腔镜子宫肌瘤剔除术的50例患者作为研究对象，根据患者入院治疗单双号顺序将其分为试验组与对照组，每组各25例。试验组中，年龄32～53岁，平均（39.51±1.93）岁;病程2～13个月，平均（8.47±1.22）个月;肿瘤直径3～8 cm;肌瘤部位：前壁11例，后壁14例;肌瘤类型：肌壁间10例，浆膜下15例。对照组中，年龄33～54岁，平均（39.13±1.22）岁;病程3～12个月，平均（8.21±1.38）个月;肿瘤直径4～9 cm;肌瘤部位：前壁12例，后壁13例;肌瘤类型：肌壁间11例，浆膜下14例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会组织审核批准。

纳入标准：均经B超检查确诊为子宫肌瘤;均有8处子宫肌瘤;所有患者及其家属同意并且签署知情同意书，均无严重性心肺肾合并疾病，均无甲状腺疾病。

排除标准：患有精神疾病、心脏器质性疾病、内膜恶性病变或者增生者;拒绝参加并且申请退出本研究者;存在用药禁忌者;近5个月服用雌激素类药物者。

1.2方法

试验组患者采用米非司酮（上海新华联制药有限公司，国药准字：H10950202，生产批号：43180709）进行预处理，用法用量：从患者停经第1天开始口服，20 mg/d，1次/d，连续口服90 d后行腹腔镜子宫肌瘤剔除术治疗。

对照组患者采用GnRHa进行预处理，注射用醋酸亮丙瑞林微球（日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，Hikari Plant，国药准字：J20150109，生产批号：190302），用法用量：皮下注射，在患者腹前注射3.6 mg，第28天后再次给药，注射3个月后行腹腔镜子宫肌瘤剔除术治疗。

腹腔镜子宫肌瘤剔除术：①术前准备。术前协助患者进行血常规、凝血功能、血压等基础检查;术前给予其备皮。②手术操作。协助患者以膀胱截石头低臀高姿势进行手术，给予患者全身麻醉器官插管，铺巾后常规消毒局部皮肤，在患者肚脐下3 cm处作一弧形切口1 cm，气腹针穿刺建立二氧化碳气腹，维持腹腔内压力在12～14 mmHg，分别于患者左髂骨、右髂骨上棘和肚脐连线中外1/3处、耻骨正上方3 cm处分别作1.1、0.5、0.5 cm切口，取合适的穿刺器进行穿刺，置入操作钳和举宫器。在肌瘤体边缘处的子宫肌层通过穿刺针注入生理盐水和垂体后叶素6混合液体20 ml，根据肌瘤生长情况使用电极电凝钩行纵切或横切或棱形切切开肌瘤假包膜，充分暴露瘤体，使用两齿大抓钳夹持肌瘤轻轻牵拉旋转，电凝切除周围组织，术中观察有无子宫内膜穿透情况存在，取适量生理盐水清洗，根据清除创面的情况采用合适的可吸收缝合线行单层连续加褥式包埋线缝合，不留瘤穴，留置引流管。③术后护理。术后严密观察患者局部创面有无血肿、出血、并发症出现，给予并发症护理等基础护理，并给予抗生素等药物对症处理，术后以电话、QQ、访视等访视随访1年观察患者有无子宫肌瘤复发。

1.3观察指标及评价标准

观察两组患者术后子宫肌瘤复发率、子宫肌瘤组织中的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki-67蛋白阳性率、临床治疗效果、围术期指标、用药前后宫肌瘤直径。

①围术期指标：术中出血量、手术时间、住院时间。②术后子宫肌瘤复发：术后2个月经盆腔彩超检查或者专科检查证实为肌瘤残留，术后5个月新发现肌瘤则为复发。③子宫肌瘤组织中ER、PR、Ki-67蛋白表达水平：以免疫组化染色方式分别观察两组患者子宫肌瘤组织中ER、PR、Ki-67蛋白阳性率。免疫组化染色方式：术中使用电极电凝钩采集4 g肌瘤组织作为检验标本，以石蜡切片法脱蜡至水，切片厚度为4 mm，3%二氧化二氢室温孵育6 min，使用去离子水清洗3次，每次清洗4 min，采用100 ml纯净水加入1 g蛋白混合稀释呈浓度为10%牛奶蛋白后封闭，室温孵育6 min，计入抗体剂，37℃孵育2.5 h取出使用PBS缓冲剂清洗3次，每次清洗6 min;加入HRP标记的二抗，7℃孵育2.5 h取出使用PBS缓冲剂清洗3次，每次清洗6 min，最后加入NBT/BCIP色剂使切片显示颜色5 min，重复染色，脱水、透明、封片。采用显微镜观察，肌瘤组织中ER、PR、Ki-67蛋白表达为细胞核呈黄色、褐色，根据颜色显示强度、阳性细胞比例进行判定。阳性细胞数所占比例≤10%为1分，细胞颜色为淡黄色;阳性细胞所占比例11%～49%为2分，细胞颜色为棕黄色;阳性细胞数所占比例50%～74%为3分，颜色为褐色;阳性细胞数所占比例>74%为4分。阳性率=总分>3分的细胞数量/总数量[4]。④临床治疗效果：患者治疗后无子宫肌瘤复发或残留，症状体征得到明显改善则为显效;患者治疗后子宫肌瘤残留体积<2 cm，且症状体征得到改善则为有效;患者治疗后子宫肌瘤复发或残留≥2 cm则为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%[5]。

1.4统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者子宫肌瘤组织中ER、PR、Ki-67蛋白阳性率的比较

试验组患者子宫肌瘤组织中的ER、PR、Ki-67蛋白阳性率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者用药前后子宫肌瘤直径及子宫肌瘤复发率的比较

两组患者用药前的子宫肌瘤直径比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者用药后的子宫肌瘤直径均小于用药前，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者用药后的子宫肌瘤直径小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的子宫肌瘤复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者围术期指标的比较

试验组患者的术中出血量少于对照组，手术时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4两组患者临床治疗效果的比较

试验组患者的临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计學意义（P<0.05）（表4）。

3讨论

子宫肌瘤好发于30周岁以上女性，占发病人群60%，尤其是在ER敏感性异常、子宫肌瘤遗传史等人群中，此类人群平滑肌瘤的发病率极高。随着微创技术不断发展，腹腔镜手术因其具有切口面积小、术后应激反应轻的优势被临床在各个医疗领域中广泛推广，但值得注意的是腹腔镜子宫肌瘤剔除术后复发率已经成为临床妇科医生重点关注的热点[6]。其原因在于腹腔镜子宫肌瘤剔除手术仍旧无统一的手术适应证，该手术的选择与术者操作熟练度、患者自身情况等因素有关系。相关临床研究报道[7]，腹腔镜子宫肌瘤剔除术的手术适应证在不断增多，如单个肌瘤直径>9 cm、子宫后壁的肌瘤、多发性肌瘤壁间肌瘤个数>3个等已经不是腹腔镜子宫肌瘤剔除术的禁忌证。据有关临床研究报道，多发性子宫肌瘤4～10个、单个巨大子宫肌瘤7 cm可以选择行腹腔镜子宫肌瘤剔除手术，而对于肌壁间肌瘤>7 cm或浆膜下>10 cm行腹腔镜子宫剔除手术，手术时间则会延长[8]。值得注意的是，肌瘤数量越多、直径越大，手术难度、所需时间、术中出血量、术后并发症发生率会增加。因此肌瘤大小、数量、类型与腹腔镜手术的难度有一定的关系。本研究结果显示，试验组患者用药后的子宫肌瘤直径小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者的术中出血量少于对照组，手术时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示患者子宫肌瘤直径越小，术中出血量越少，手术所需时间、住院时间越短，因此术者在为患者行腹腔镜子宫肌瘤剔除手术时应合理选择适应证，不能盲目扩大剔除范围，如若扩大手术范围则可导致失血过多，手术时间延长，甚至导致术后并发症出现，使微创手术变为巨创手术。

PR、ER水平变化是促进术后肌瘤复发的重要因子，其敏感性和受体密度的改变，可激活术后残留肌瘤组织，使残留肌瘤组织的ER、PR增加，细胞核转录基因活跃度提高，进而提升残留肌瘤细胞增殖率，导致肌瘤复发。本研究中，试验组患者的子宫肌瘤复发率（4.00%）低于对照组（24.00%），差异有统计学意义（P<0.05）;试验组患者子宫肌瘤组织中的ER、PR、Ki-67蛋白阳性率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与李晶等[9]研究相似，其对180例患者进行研究，把患者分为观察组和对照组，观察组给予米非司酮预处理后行腹腔镜子宫肌瘤剔除手术，术后观察组复发率（2.22%）低于对照组（7.77%），观察组子宫肌瘤组织中的ER、PR、Ki-67蛋白阳性率均低于对照组（P<0.05），提示ER、PR、Ki-67蛋白受体激活对肌瘤复发有重要作用，而患者使用米非司酮预处理后则能够有效降低子宫肌瘤复发率。笔者认为米非司酮降低子宫肌瘤复发率原因在于：①米非司酮进入机体后通过拮抗PR受体，抑制下游MAPK/ERK信号发射，提升G0期平滑肌细胞的比例，抑制术后残留就肌瘤平滑肌细胞增殖;②米非司酮对ER、PR拮抗有抑制分泌作用，减少ER、PR分泌量，调节钙离子浓度，促进平滑肌肌瘤正常死亡[10-11]。本研究结果还显示，两组患者用药后的子宫肌瘤直径均小于用药前，试验组患者用药后的子宫肌瘤直径小于对照组，临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示GnRHa与米非司酮均有一定的临床效果，对子宫肌瘤有一定的抑制生长作用，但米非司酮临床治疗效果高于GnRHa。本探究中使用的GnRHa为注射用醋酸亮丙瑞林微球，属于高活性的LH-RH衍生物。目前临床还未对该药物的使用量有明确的统一标准，临床均根据患者子宫肌瘤数量、大小给药。据有关研究报道，增加GnRHa用药剂量时，有临床不良反应发生率增高的倾向，且长期大量使用GnRHa后患者会出现肩部、头痛、阴道干涩、阴道炎、骨质疏松、出血等症状[12]。因此患者在用药期间应密切观察、谨慎用药。而米非司酮则能够有效规避以上问题，该药物进入机体后通过阻断孕激素受体与孕酮的融合，进而阻断子宫肌瘤复发。有关研究表明，口服米非司酮之后，能使子宫肌瘤坏死或者变性，缩小肌瘤直径，并且使肌瘤内的ER和PR水平表达下降，从而在抑制肌瘤生长和缩小肌瘤直径的同时减少阴道干涩、阴道炎、盆腔水肿等症状产现，此外口服米非司酮后可提升子宫内血管阻力，进而起到降低子宫动脉血液流动速度，使肌瘤得不到血液滋养，最终坏死[13-15]。总之，米非司酮预处理效果高于GnRHa，利于缩小子宫肌瘤直径，为腹腔子宫肌瘤剔除术增加手术适应证，减少术中出血量，缩短手术时间、住院时间，提升手术治疗效果。

综上所述，针对子宫肌瘤病的确诊，医生应根据患者并发症、既往病史，结合腹部腹腔彩超等检查结果对其病症结果进行判断，并且根据患者子宫肌瘤数量、大小等为其制定针对性治疗方法，以此提升患者病情确诊正确率，对患者的早日治疗、控制患者病情的进展具有重要意义。腹腔镜子宫剔除术前应用米非司酮预处理可有效缩小肌瘤，降低手术难度，扩大手术适应证，提升临床治疗效果，改善术中各项指标，抑制术后残留的子宫肌瘤组织中的ER、PR、Ki-67蛋白阳性率进而降低子宫肌瘤复发率，具有独特的临床应用价值，值得临床在治疗子宫肌瘤疾病中广泛推广应用。

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（收稿日期：2019-06-17? 本文编辑：任秀兰）

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