网站首页  词典首页

请输入您要查询的论文:

 

标题 阿德福韦酯—羟丙基—β—环糊精包合物的研究
范文 麻荣丽
摘 要:目的 将难溶性药物阿德福韦酯制备成环糊精包合物,以增加体外溶出度。方法 以羟丙基-β-环糊精( hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)包合材料为载体, 采用冷冻干燥法制备阿德福韦酯-HP-β-CD包合物,配合差示扫描量热(differential scanning calorimetry,DSC)观察药物在载体中的存在状态。结果 阿德福韦酯-HP-β-CD包合物,载体-药物质量比不同,药物的溶出度不同。结论 将阿德福韦酯经包合后能显著增加阿德福韦酯的体外溶出度。
关键词:阿德福韦酯;HP-β-CD包合物;差示扫描量热法
阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)为嘌呤类衍生物,是一类新型的开链核苷酸,ADV是阿德福韦的双酯形式[1],为阿德福韦的前体药物,口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷,阿德福韦口服后在肠内吸收不佳,因此开发了前药-阿德福韦酯,以提高生物利用度。
采用环糊精包合技术,尽可能减少阿德福韦酯与空气及水分的直接接触,增加药物的稳定性,提高药物的溶出速率。为进一步提高阿德福韦酯的水溶性,拟选用溶解性好、热稳定的羟丙基-β-环糊精( hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)为包合材料,它是β-环糊精(β-cyclodextrin, β-CD)的羟烷基衍生物,在水中溶解度远大于β-CD,能够更显著的增加难溶性药物溶解度,是一种很有前途的药物载体材料[2]。本章拟采用冷冻干燥法制备阿德福韦酯-HP-β-CD包合物并对其稳定性进行研究。
1 仪器与试药
RC-12AD智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司),Lambda-25紫外-可见分光光度计(PE),DSC BLW-50差热分析仪(日本Shimadzu公司), XP205电子天平(METTLER TOLEDO)。
阿德福韦酯(某公司),阿德福韦酯胶囊(某公司),羟丙基-β-环糊精(石药集团有限公司),无水乙醇(天津市博迪化工有限公司)。
2 方法与结果
2.1 阿德福韦酯包合物的制备
称取阿德福韦酯原料药3.0 g,加少量无水乙醇溶解。另称取HP-β-CD 30.0 g,加水在60 ℃恒温水浴中制成50 %饱和溶液。在电动搅拌下,将阿德福韦酯乙醇溶液缓缓加入到HP-β-CD饱和溶液中,恒温搅拌1 h,停止加热,继续搅拌至室温,得白色混悬液,用0.45 μm微孔滤膜滤过,所得澄清溶液在-70℃冰箱中预冻12 h,置真空冷冻干燥机中冻干15 h, 干燥物粉碎,干燥处冷藏。
2.2 阿德福韦酯的测定
2.2.1 检测波长的确定
取适量HP-β-CD配成200 mg·L-1的溶液(a);取适量阿德福韦酯对照品,用盐酸溶液(9→1000)配制成20 mg·L-1的溶液(b)。将a, b两种溶液进行紫外扫描。HP-β-CD在阿德福韦酯的最大吸收波长259 nm处无吸收,因此对阿德福韦酯的测定无干扰。
2.2.2 标准曲线考查
配制一系列不同浓度的HP-β-CD 溶液( 0, 6.7, 13.3, 33.3, 66.5, 133.1, 199.6, 266.1, 332.7, 399.2, 465.7 mmol·L-1 ),溶剂为去离子水。在上述系列溶液中加入过量的阿德福韦酯,密闭,超声10 min,放入空气浴振荡器中于室温下振荡24 h。溶解达平衡后,取上清液通过0.45 μm微孔滤膜滤过测吸光度,代入标准曲线方程计算阿德福韦酯的浓度。以HP-β-CD浓度为横坐标,阿德福韦酯浓度为纵坐标,绘制的相平衡溶解度图。
将曲线开始的直线部分回归,得到回归方程y=3.02×10-1x+1.8×10-3, r=0.9996,根据回归方程,按公式Kc = b/ ( a - ab),( a为截矩, b为斜率) 计算表观稳定常( Kc) [3] 。25 ℃时阿德福韦酯在羟丙基-β-环糊精溶液中表观稳定常数Kc=2.4×102L·mol-1。Kc是衡量包
合物稳定性的重要参数[4],Kc越大,包合物越稳定。结果可知,50 %的HP-β-CD 溶液中含阿德福韦酯的量趋于饱和,即500 g·L-1的HP-β-CD 溶液中含阿德福韦酯50.43 g·L-1(约相当于m(阿德福韦酯):m(HP-β-CD)=1 : 10)
2.3 包合物的驗证
采用差示扫描量热( DSC ) 法。测定条件: 以空铝坩为参考池,加热速率为10℃·min-1,在30-350℃范围内进行测定。DSC分析结果可看出,阿德福韦酯和HP-β-CD分别在102.19 ℃和336.54℃处有特征吸收峰,与两者熔点基本一致。二者的物理混合物在对应的熔点处也有明显的吸热峰,包合物中阿德福韦酯和HP-β-CD各自的熔点峰已消失,而在265.96℃产生1个新的吸热峰。
2.4 溶出度测定
2.4.1 溶出度测定方法
照溶出度测定法(《中华人民共和国药典》2015版四部通则0931第二法),以盐酸溶液(9→1000)500 mL为溶剂,转速为50 r·min-1,依法操作,分别于5、10、20、30、45 min定时定位取样10 mL,用0.45 μm微孔滤膜快速滤过,弃去初滤液,同时补加10 mL溶剂,在波长259 nm处测定吸收度,计算药物不同时间累积溶出质量浓度,制作累计时间-溶出度曲线。
2.4.2 阿德福韦酯-HP-β-CD包合物体外溶出度的测定
制备含有阿德福韦酯-HP-β-CD 包合物的胶囊,每粒含阿德福韦酯10 mg。在(40 ±2) oC、RH(75±5)%条件下放置6个月,观察其稳定性。以45 min时阿德福韦酯累积溶出度为基准,固体分散体分别在第0、1、2、3、6 个月时进行考察。结果表明,市售阿德福韦酯胶囊溶出度严重不合格,阿德福韦酯-HP-β-CD 包合物的胶囊溶出度明显增大,可见制备的包合物具有增加阿德福韦酯体外溶出度的作用。
3 结论
本实验中,作者以HP-β-CD为载体,以冷冻干燥法制备了阿德福韦酯环糊精包合物。考察了相对湿度RH75 % 40 oC放置6个月固体分散体对溶出度的改善及载体-药物质量比对溶出度的影响,配合DSC分析观察考察了药物在载体中的存在状态。溶出实验结果表明:阿德福韦酯-HP-β-CD中阿德福韦酯与载体为1:10,相对湿度RH75 %40 oC放置6个月HP-β-CD对溶出度改善明显。
参考文献
[1]CULLEN J M, LI D H, BROWN C,et al. Antiviral efficacy and pharmacokineties of oral adefovir dipivoxil in chronically woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45:2740-2745.
[2]丁平田, 吴雪梅. 药物制剂的新型辅料2-羟丙基-β-环糊精 [J]. 国外医药-合成药制剂生化分册, 1996, 17 (2) : 107-111
[3]H IGUCH I T, CONNORS K. Phase-solubility teclmiques [J]. Adv Anal Ctwm Lnstrum, 1965, 4 : 117-212
[4]施洁明,何仲贵, 刘晓红, 等. 2-羟丙基-β-环糊精对桂利嗪的增溶作用[J].中国新药杂志, 2004, 13 (3) : 233-235
随便看

 

科学优质学术资源、百科知识分享平台,免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。

 

Copyright © 2004-2023 puapp.net All Rights Reserved
更新时间:2025/3/15 23:54:22