| 标题 | 原发性骨质疏松症中医药防治策略与研究方法 |
| 范文 | 魏戌++章轶立++谢雁鸣 摘要：目前，慢性非传染性疾病（以下简称“慢性病”）已成为严重影响身心健康的公共卫生问题，防治刻不容缓。原发性骨质疏松症是慢性病中的常见病，具有病因复杂、病程长、病情迁延、预后差、常伴有骨折等严重并发症的特点。中医药防治策略主要是辨识中医危险因素，评估发病风险；遵循中西医临床实践指南、重视中药高级别研究证据；开展远期随访研究，采集研究人群中医学信息并建立生物样本库。具体研究方法是在中医“治未病”思想指导下，将临床流行病学调查与试验研究方法有机结合开展疾病防治工作。骨量正常或减少阶段，重点评价中医干预方案改善骨密度情况；骨质疏松尚未发生骨折阶段，重点验证中医、中西医结合干预方案预防骨折的疗效与安全性；骨质疏松性骨折阶段，重点研究中西医结合干预方案是否能够促进骨折愈合和防止骨折再发生，提高生活质量，从而降低致残率和致死率。 关键词：慢性病；原发性骨质疏松症；中医药防治；治未病 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.002 中图分类号：R274.915.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）01-0005-05 Prevention Strategies and Research Methods of TCM for Primary Osteoporosis WEI Xu1， ZHANG Yi-li2， XIE Yan-ming2 1. Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China； 2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China Abstract： Chronic non-infectious diseases （hereinafter referred to as “chronic disease”） have become a serious public health problem which affect the physical and mental health. Its prevention and control is urgent. Primary osteoporosis is a common chronic disease， which has complex causes， long duration， protracted illness， and poor prognosis， and is often accompanied by fracture and other serious complications. Control strategies of TCM are identify the risk factors of TCM and assess the risk of illness； follow the clinical practice guidelines in Western medicine and TCM and attach great importance to the high-quality evidence of TCM； collect TCM information of study population and established the biobank through long-term follow-up study. The specific method was： according to the TCM theory of “treat pre-disease”， the clinical epidemiological investigation and experimental research methods are combined to carry out disease prevention and control work. In the stage of normal bone mass or osteopenia， the clinical efficacy of TCM program in improving bone mineral density were mainly evaluated. In the stage of osteoporosis （fracture has not yet occurred）， the main object was to verify efficacy and safety of TCM or integrative programs preventing the fracture. In osteoporotic fracture phase， the focus was to evaluate whether the combination therapy programs could promote healing， prevent recurrence of the fracture and improve the quality of life， thus reducing morbidity and mortality. Keywords： chronic disease； primary osteoporosis； prevention and treatment of TCM； treat pre-disease 近年來，慢性非传染性疾病（以下简称“慢性病”）已成为影响公众健康的主要疾病，也是医疗费用快速 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81373885）；国家中医临床研究基地业务建设第二批科研专项（JDZX2015076）；北京市中医药科技发展资金项目（JJ2015-57） 通讯作者：谢雁鸣，E-mail：datamining5288@163.com 增长的重要原因。世界卫生组织于2005年10月26日发表《Preventing Chronic Disease：A Vital Investment》（《预防慢性病：一项至关重要的投资》），提供了广泛的流行病学与经济学数据，指出慢性病危害不同层次收入国家，必须采取行动减缓其影响[1]。2015年6月30日，国家卫生和计划生育委员会发布了《中国居民营养和慢性病状况报告》，坚持政府主导、部门协作，将营养改善和慢性病防治融入各项公共政策，尤为强调了防治结合、中西医并重的慢性病防治体系的构建[2]。 慢性病防治是一项复杂的系统工程，正处于起步阶段。原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）是慢性病中的一种，主要包括妇女围绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，具有病因复杂、病程长、病情迁延、预后差、常伴有骨折等特点，中国大陆地区骨质疏松发病率呈逐年上升趋势，已成为严重的公共健康问题。本研究团队长期从事中药防治社区POP的临床與基础研究工作，兹结合前期课题研究成果从中医药防治策略与研究方法角度作如下阐述。 1 中医药防治策略 1.1 辨识中医危险因素，评估发病风险 POP是多因素（如生活行为、机体状况、环境、遗传因素）影响的复杂过程，既往研究认为吸烟、低体重、绝经时间早、绝经年限长、年龄增长等是常见的危险因素[3-5]，均衡膳食、合理的功能锻炼是保护因素[6-7]。而本研究团队连续3年随访北京和上海地区6774例次40～65岁社区妇女发现，围绝经期年限和骨折发生次数、下肢抽筋频次、经常食用动物肝脏等是骨质疏松的危险因素，维持一定体重与经常食用海带是保护因素[8]。因此，除传统危险因素影响疾病发生发展外，还应重视中医临床表征。POP人群常出现功能性改变，如腰膝酸软、腰背冷痛、下肢抽筋、乏力等，而这些改变与肾虚、血瘀、肝脾虚等关系密切。鉴于此，应开展多种形式的健康教育活动，充分讲解有效控制危险因素是POP防治的关键，尤其要了解中医症状或证候特征是本病发生发展的重要信号。 健康风险评估与控制是健康管理过程中关键的专业技术内容，通过恰当的健康风险评估模型对疾病尤其是慢性病的危险人群进行健康风险预测，对疾病危险人群在患病前期进行适当的健康干预，是降低疾病发病率的有效措施。现有国内外研究多选择现代医学危险因素进行建模，缺乏中医症状学和证候学内容，尚无法满足临床实际应用需求。目前，通过数理统计方法建立了病证结合的骨质疏松症风险评估模型[8]，在一定程度上有助于POP早期发现与干预。 1.2 遵循中西医临床实践指南，重视中药高级别研究证据 临床实践指南是通过系统收集、评价、综合临床研究证据而制作的声明性文件，经过严格方法学评价获得的高强度证据，旨在帮助临床医生和患者针对特定临床情况作出恰当处理的指导性意见。2011年，《原发性骨质疏松症诊治指南》由中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布[9]。同年，该指南的中、英文版相继发布[10-11]。其中医指南指出，预防POP强调整体调节，采取中药防治与一般性预防措施如饮食、运动等相结合，治疗方法有中药、针灸、推拿、功能锻炼，根据患者不同临床特点和病情而选择具体的治疗方法，以综合治疗方案为宜。在所有治疗手段中，药物干预是其治疗核心。 目前，治疗骨质疏松症的药物大致分为3类，即骨吸收抑制剂（双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂等）、骨形成促进剂（人工合成的甲状旁腺激素类似物、氟化物等）和具有多重作用的药物（活性维生素D、锶盐、中药等）[12]。系统梳理历代文献发现，以青娥丸、左归丸、右归丸为代表的中药治疗POP具有显著的优势与特色，目前以金天格胶囊、强骨胶囊、仙灵骨葆胶囊为代表的中药新药也在临床中广泛应用。但中药高级别的临床证据仍然有限[13]。国内外主流的循证临床实践指南尚未明确推荐任何一种中药制剂作为POP的治疗药物。因此，未来应更多开展样本量大、疗效评价标准公认、试验方案设计合理的中药临床研究，以产生高级别的循证医学证据。 1.3 开展远期随访研究，采集研究人群中医学信息并建立生物样本库 在症状改善基础上，结局指标是指对患者影响最大、最直接、患者最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如骨质疏松症引起的骨折，高血压引起的心、脑血管事件）。由于骨质疏松性骨折患者多为老年女性，再发骨折风险明显增高。最新研究显示，中国女性髋部与椎体骨折后5年累积死亡率为16.9%[14]；存活者生活质量明显降低，50%患者会出现不同程度的残疾[9]。随机对照试验、队列研究是推荐选用的设计类型，结局指标通常在大样本、长期随访的临床研究中使用。 近年来，“转化医学”与“精准医疗”已成为国际医学领域的重要概念，而注重临床研究的疾病生物样本库和临床流行病学研究的人群队列标本库备受关注。组织标本、基因、代谢组学、蛋白质组学等疾病信息是骨质疏松研究生物样本资源库的重要组成。目前，中国学者已在骨转换标志物参考区间、骨质疏松易感基因、骨质疏松性骨折易感基因研究方面取得了进展，对于评估疾病发生发展的风险具有重大意义[15-17]。在可客观测量的生物样本信息基础上，融合标准化的中医症状学、证候学信息，用于疾病的预测、诊断、治疗、预后，将为POP研究带来更大的突破。 2 中医药防治研究方法 中医“治未病”有三方面内容：一是未病先防，防止疾病的发生；二是既病防变，控制疾病的发展演变；三是已变防渐，治愈并发症及防止再发。骨质疏松前期（骨量正常或骨量减少）、骨质疏松、骨质疏松伴骨折是POP发生发展过程中重要的3个阶段，临证会根据疾病不同发展阶段而采用不同治疗方法，但因病情复杂使单一治疗方法难以取效，故POP中医药研究应在“治未病”思想指导下制定切实有效的中医、中西医综合防治方案。 2.1 一级预防（未病先防）：骨量正常或骨量减少 2.1.1 研究目标 对骨量正常或骨量减少人群实行早期防治，延缓骨质疏松的发生，重点是提高骨密度，改善疼痛等临床症状。可选择横断面调查或者随机对照试验方法开展研究工作。 2.1.2 防治措施 组织开展大规模的临床流行病学调查，通过双能X线全身骨密度仪统一筛查高危人群的骨密度，主要测量第2～4腰椎、双髋部位。以社区40～65岁居民为例，主要采用问卷形式现场调查居民一般信息、生活习惯（饮食、锻炼、日光照射、吸烟、饮酒等）、重要影响因素（体质量、身高、体质量指数、绝经与否及其年限、骨折史等）、躯体状况（中医症状信息）、个人史（服药史、其他治疗史）、中医辨证。目的是筛选中西医危险因素，提取可靠信息，建立POP病证结合的风险评估模型，为采取有效干预措施提供依据。开展远期随访，至少对每位受访者随访2～3年，每年追踪检查居民骨密度，研究人员建立社区居民的动态健康档案，使社区居民知晓骨量状态，为下一步预防或治疗方案的制定提供依据。有报道，在获取1740例社区绝经后骨质疏松症高危人群危险因素及证候问卷调查数据基础上，筛选出是否绝经、体质量指数、下肢抽筋、下肢骨痛、绝经年限作为重要影响因素，将西医危险因素与中医症状相结合构建判别模型，指导疾病防治[18]。 同时定期开展健康教育讲座，内容包括POP流行病学特点与危害、病因、中西医认识、预防与治疗、饮食调护，并充分利用健康宣传材料，提高患者对疾病的知晓率与治疗的依从性。在生活方式改善基础上，传统功能锻炼、中药是常用的干预措施。传统功能锻炼主要包括八段锦、太极拳、五禽戏、气功、易筋经，治疗主要包括中药汤剂和补肾类中成药，但针对骨量减少治疗的循证证据均有待进一步提高。王和鸣等[19]通过多中心、随机对照、双盲双模拟试验验证强骨胶囊对骨量减少人群的临床效果，疗程为3个月，结果表明，强骨胶囊在总有效率、部分中医症状（下肢抽筋、下肢无力、畏寒肢冷、目眩、夜尿频多）方面优于骨松宝颗粒。 2.1.3 评价指标 骨密度变化、骨质疏松发生率可作为主要疗效评价指标，疼痛、中医证候评分是次要疗效指标。 2.2 二级预防（既病防变）：骨质疏松尚未发生骨折 2.2.1 研究目标 选择骨质疏松人群实施干预，验证中医或中西医结合干预方案的疗效和安全性，重点是预防骨质疏松性骨折的发生，其次是改善疼痛、活动功能和生存质量及骨转换生化指标，提高骨密度。随机对照试验、队列研究是最常选用的研究设计方法。 2.2.2 干预措施 临床实践指南推荐骨质疏松但未发生骨折人群以药物治疗与运动治疗为主，其中中医治疗方案多选择中药和传统运动疗法，定期接受健康教育。基于POP患者“多虚多瘀”特点，“补肾壮骨、健脾益气、活血通络”是本病的治法，补肾是治疗POP的核心。近年来，中药复方制剂（如补肾壮骨冲剂、仙灵骨葆胶囊）与传统运动疗法（五禽戏）治疗POP的研究逐渐得到国际重视[20-22]。对照应选择公认的西医干预方案，以西药治疗、常规运动疗法为主。治疗干预时间至少应达到半年以上。支英杰等[23]对围绝经期后骨质疏松症患者采用中医综合治疗方案治疗，包括中药配方颗粒（淫羊藿、枸杞子、丹参）、传统运动疗法八段锦、药膳乌骨鸡汤，对照组给予钙尔奇D片及常规饮食、运动疗法。结果显示，中医综合疗法在改善下肢拘挛、畏寒肢冷、骨痛、腰膝酸软等，以及减缓腰椎骨密度下降方面均优于对照组。 2.2.3 评价指标 POP最常見且严重的并发症是骨折，设计临床结局指标时应设计较长的疗程，首要观察骨折的发生率，重点考查骨折的原因（跌仆、闪挫）、部位（脊柱、髋部、桡骨）、次数。疼痛是其主要症状，可选用国际公认的疼痛评分方法观察疼痛程度。2015年新发布的《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》推荐评价腰背疼痛、腰膝酸软无力、下肢抽筋、步履艰难、持重困难等典型中医症状[24]。骨密度是客观测量的指标，但通常不及骨代谢标志物变化敏感，目前骨形成指标1型原胶原N-端前肽与骨吸收指标血清1型胶原交联C-末端肽已用于评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、观察药物疗效[25]。同时针对药物特点设立相应的安全性指标。 与此同时，必须重视对前瞻性随机对照研究、队列研究的POP患者组织样本采集与监测。以骨转换标志物为例，实施前要制定严谨的标本提取流程，建立标本库，规范标本的采集、制作、观察、评价流程。检测过程严格按照《骨代谢标志物临床应用指南》提出的“骨代谢标志物分析前影响因素”和“骨代谢标志物分析的注意事项及质量控制”要求，进行受试者血清样本的采集、保存及检测[26]。采集生物样本的同时，尽量记录患者中医症状、运用客观方法对中医证候进行总结，结合骨密度值综合评价骨折发生风险。 2.3 三级预防（已变防渐）：骨质疏松已发生骨折 2.3.1 研究目标 选择骨质疏松性骨折人群实施干预，验证综合干预方案的疗效和安全性，重点是促进骨折愈合和防止骨折再发生，提高生活质量，降低致残率和致死率。2008年版《骨质疏松骨折诊疗指南》提出椎体压缩程度较轻、高度丢失<1/3、疼痛不剧烈者，可采用非手术治疗[27]。2015年最新版《中国骨质疏松性骨折诊疗指南》推荐骨折患者实施手术后全身情况稳定或保守治疗全身创伤反应稳定时，建议适时进行抗骨质疏松治疗[28]。随机对照试验是可选用的研究设计方法，设计类型常为西医治疗方案+中药干预VS西医治疗方案。 2.3.2 中医药干预措施 最新版指南强调骨质疏松性骨折的治疗基本原则是复位、固定、功能锻炼和抗骨质疏松，其中更明确指出可选择补肾壮骨类中药、含黄酮类生物活性成分[28]。因此，在西医常规治疗基础上，临床实践中温肾健脾类、活血化瘀类中药汤剂或常用中成药等均可用于骨质疏松性骨折的治疗，但仍需高级别证据的验证。根据骨折三期辨证理论，早期活血化瘀、止痛行气，中期强筋壮骨、养血通络，后期填精益髓、疏经通络。贾程辉等[29]通过分析48 398例医院信息系统的四肢骨折数据，发现最常用的中药为鹿瓜多肽、七叶皂苷钠注射液，最常使用的中药类型为活血化瘀药、强筋壮骨药。 2.3.3 评价指标 首先是骨折愈合评价，骨折治疗后是否达到临床愈合标准，愈合时间如何；其次调查再发骨折率和生活质量评价；最后，致残率和致死率的远期随访，这也是骨质疏松性骨折患者和临床医生最为关注的终点事件，尤其是髋部骨折患者。 3 结语 中医药以“整体观念”和“辨证论治”为指导，重视“不治已病治未病”，关注病的“人”，提供凸显中医优势与特色的健康教育、预防、治疗、康复等综合服务。POP中医药防治体现了《国家中长期科学和技术发展规划纲要》所提出“疾病防治重心前移”的要求，主要防治策略是在社区人群中进行中医特色的健康教育，提高对疾病的知晓率、预防技能，以高危人群作为实施干预措施的重点，开展中医、中西医复杂干预。笔者认为，中医药干预措施易于社区居民接受，应用前景广阔，以“治未病”理念为核心，充分利用现代医学及其他多学科的方法，中医药在慢性病防治中具有重要地位，必将有所作为。 参考文献： [1] World Health Organization. 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