| 标题 | 甘草解毒现代研究进展 |
| 范文 | 李鹏杰 邓毅 曼琼 杨秀娟 杨志军 摘要：甘草具“解百草毒”之功，常在组方中起解毒、调和诸药的作用。中医药现代研究应用中，甘草解毒作用研究显得尤为重要。本文归纳甘草解毒古籍记载，并从解毒作用、解毒机制方面对相关现代研究进行整理，为甘草解毒后续研究及应用提供参考。 关键词：甘草；解毒；机制；综述 中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）03-0137-04 Abstract： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has the function of “detoxification for hundreds of herbs”， and often plays the role of detoxification and harmonization of various medicines in the formulated prescriptions. Study on detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has played an increasingly important role in modern research and application of TCM. This article summarized records about detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma in ancient books， and combed relevant modern research from the aspects of detoxification effects and mechanism， with a purpose to provide references for further research and application of detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma. Keywords： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma； detoxification； mechanism； review 甘草为豆科植物乌拉尔甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、光果甘草Glycyrrhiza glabraL.或脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.的干燥根及根茎。主要来源于内蒙古、甘肃、新疆等地，具有补气、解毒、祛痰、止咳、清热、止痛等功效[1]。 《药治通法补遗》认为“是药三分毒”。药可以分为解药和毒药。“毒药”二字最早记载于《周礼·天官记》“聚毒药以共医事”。在中医药理论的指导下，毒药有两方面：一是毒药，二是解药。一些药物服用之后出现呼吸急促，恶心，甚至导致死亡，这些认为是毒药。若将有毒药物应用中医“以毒攻毒”的原理治疗疾病，便被认为是解药。甘草具有“解百草毒”的美名。古人常用甘草汁炮制川乌、半夏等有毒中药，在乌头汤等复方中加入甘草，以降低或消除其毒性；现代临床应用甘草拮抗某些化学药物的毒性，如抗肿瘤药、抗结核药等[2]；还可治疗重金属中毒，如砷、铅等。药理学研究表明，甘草减毒的物质基础为甘草甜素、甘草次酸等成分[3-5]。本文就甘草解毒的应用及机制相关研究进行综述。 1 甘草解毒的古籍记载 《本草经》记载“甘草得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速。随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老”。《神农本草经》曰：“坚筋骨，长肌肉，倍力，金疮尰，解毒。”《本草纲目》载“解百药毒，为九土之精，安和七十二种石，一千二百种草”。《景岳全书本草正》云：“甘草味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒。”《本草蒙筌》载甘草与黑豆煮汁服，可治饮馔、砒中毒；《圣济总录》载甘草与贝子、胡粉制成散剂冲服，可治食诸菜蕈菌中毒；《证治准绳》中提及甘草和白矾、延胡索联用，可解中药毒；《?溪秘传简验方》记载甘草单用治蛇毒等。综上，甘草解毒在古代主要用于解蕈菌中毒、蛇毒、砒中毒及有毒中药等。 2 甘草解毒的现代应用 2.1 对药物的解毒作用 2.1.1 中药 甘草解有毒中药的应用，主要体现对体外检测有毒中药有毒成分的变化和体内对肝、肾等脏腑的影响。 通过采用HPLC和HPLC-质谱法检测附子甘草配伍合煎剂及单煎剂中化合物的变化，与单煎剂相比，合煎剂中甘草苷、甘草酸、乌头碱等含量均有所下降[6-7]。郭玉岩等[8]采用超高效液相色谱-质谱技术检测马钱子单剂量和配伍甘草马钱子碱、士的宁的含量，发现配伍甘草的马钱子碱、士的宁的含量均低于马钱子单剂量组的含量，推断甘草能降低马钱子碱、士的宁等的煎出率，降低马钱子碱的峰浓度和半衰期，缓解马钱子的毒性[9-12]。通过建立人体结肠腺癌细胞单层细胞模型，进一步研究马钱子与甘草苷合用对马钱子碱、士的宁吸收与转运，含甘草苷的组对马钱子碱、士的宁的转运能力下降，使体内马钱子碱含量降低[13-14]。马致洁等[15]通过大鼠给药雷公藤单剂量组、配伍甘草组，检查肝组织病理形态等变化，发现雷公藤单剂量组对肝组织损伤比配伍甘草组损伤严重。范金晶等[16]通过大鼠灌胃黄药子单煎剂组、甘草合煎剂组，观察大鼠肾脏形态，发现单煎剂组对肾脏形态破坏程度均比合煎剂组严重。 2.1.2 西药 甘草对西药的解毒主要集中于抗肿瘤药、抗结核药等。闫玉兰等[17]采用前瞻性随机对照研究，通过给予异甘草酸镁和谷胱甘肽对铂类、嘧啶类等化疗药物引起肝损伤的比较，得知异甘草酸镁能降低初治胃肠道肿瘤患者化疗后肝功能的指标性成分，对肝脏起到保护作用。何华等[18-19]研究甘草提取物对抗阿霉素心脏毒性影响，发现甘草能降低阿霉素引起的机体活性成分，恢复机体生理正常。 2.2 重金属 甘草解重金属毒性的报道较少。刘秀英等[20-21]研究镉中毒对肾损害和肝损伤，发现甘草甜素能延缓、降低镉中毒大鼠血清转氨酶的升高，显著减轻肝细胞肿胀、坏死及肝线粒体、滑面内质网病变程度，明显减少染镉在肝脏的蓄积，显著提高肝内诱导的金属硫蛋白量，此过程可能与其减少染镉初期镉在肝脏的蓄积及诱导金属硫蛋白有关。 2.3 农药 甘草解农药毒，主要用于解有机磷等农药的毒性。陈国杰等[22]利用大黄、芒硝、甘草三者导泻、解毒、保护胃肠黏膜等药理作用以及三者有效成分与百草枯在体内的代谢反应，恢复肺的功能，取得显著效果。张伟等[23]通过建立急性肾损伤大鼠动物模型，分别灌胃百草枯、百草枯+甘草酸二铵，结果发现给予甘草酸二铵的肾组织形态较单给予百草枯的形态损伤减轻，死亡率降低。 2.4 食物 甘草解食物中毒的现代研究较少。张翔等[24]研究食物玉米发霉导致的中毒，通过给予甘草绿豆解毒汤治疗，使牛的心律恢复正常，具有显著的效果。还有通过服用甘草，对乌桕、山荔枝、不洁肉食等中毒起到明显的解毒作用。 3 甘草解毒的机制研究 3.1 与毒物发生化学反应 甘草在体内、外均可与毒物发生反应。刘建群等[25]采用液相色谱-质谱联用检测雷公藤甲素和雷公藤内酯酮体的代谢产物，推断甘草能加快体内的氧化反应和羟基化反应，从而降低毒性。杨明等[26]认为甘草中酸性成分及含羟基成分与附子中二萜类双酯型生物碱发生沉淀反应和络合反应，降低生物碱含量和体内代谢，增强心肌细胞Na+-K+-ATP酶的活性，抑制心肌细胞Na+通道的开放，恢复心律正常。 3.2 肾上腺皮质激素样作用 甘草肾上腺皮质激素样作用，主要通过抗炎、提高机体对毒物耐受性而解毒。卓实等[27]发现川楝素能改变肝脏中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）等含量，诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6的升高，甘草可以修复TNF-α、IL-6等因子及恢复指标含量的变化，对抗肝匀浆中谷胱甘肽（GSH）的降低，缓解川楝子的肝毒性。此外，通过检测血清中的AST、ALT、血清肌酐、尿素等指标性成分及IL-1β、IL-6等因子变化，判断甘草炮制雷公藤可降低环氧二萜酯类化合物，减轻雷公藤的毒性[28]。 3.3 调节肝脏P-450酶系，抑制毒物活化，誘导毒物代谢 毒物在体内代谢分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢通过氧化、还原等反应使非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物，Ⅱ相代谢通过糖苷结合、硫酸化等反应将内源性极性小分子物质经共价键结合到外源物质，生成外源物的非活性形式，从而促进体外排泄[29-30]。目前研究表明，Ⅱ相代谢酶组成型雄甾烷受体、孕烷受体、糖皮质激素受体、芳香烃受体、核因子E2 P45、相关因子2（Nrf2）及过氧化酶体增值物活化受体（PPAR）等的调节。核受体对酶诱导的转录有靶基因、顺式作用元件、配体、受体、辅因子等参与其中[31-32]。甘草及其有效成分可诱导Ⅰ相解毒酶细胞色素P450酶系（CYP1A1、CYP3A4）上调和降低活性氧水平，并可通过调控Nrf2抗氧化反应元件信号通路，同时Ⅱ相解毒酶葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽S转移酶与转运体G蛋白耦联受体在去除毒代谢物和排泄等方面起着重要的作用，并且协同作用密切，加强毒物的外排[33-35]。 苗潇磊等[36]通过采用Trizol法提取RNA，发现次乌头碱、甘草苷合用可降低次乌头碱诱导的CYP3A1、CYP3A2、CYP2C7和CYP2C11等活性。邢盼盼等[37]通过定量反转录聚合酶链式反应技术及酶标仪检测发现，配伍甘草苷、甘草次酸，使肝脏中CYP3A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2C11等氧化酶的mRNA表达及活性恢复正常，降低马钱子的毒性作用。 卜晓芬等[38]通过建立酒精性脂肪肝肝细胞模型，研究甘草甜素解酒精中毒的作用机制，发现酒精能引起脂肪肝肝细胞中三酰甘油（TG）水平升高，ALT、AST泄漏量增多，核受体超家族转录因子y、“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”结构的核转录因子1及固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白的表达升高，而甘草甜素能有效恢复TG水平，减少AST、ALT泄漏量，下调转录因子和蛋白的表达，从而诱导酒精性脂肪肝肝细胞的改变，推断为甘草解酒毒的机制。 华碧春等[39]研究甘草解黄药子甲素、乙素、丙素所引起的肝毒性，发现黄药子中的有效成分使机体ALT、ALP、AST等含量升高，注射甘草水煎液，抑制细胞色素P450、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等的活性。 3.4 诱导P-糖蛋白表达和功能 李莹等[40-41]通过采用气相色谱-质谱法检测四逆汤和缺甘草四逆汤大鼠血浆中内源性代谢物变化和对心肌缺血再灌注模型损伤H9c2心肌细胞的调亡程度，推断甘草能回调氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸等，使机体脂质代谢、糖酵解、三羧酸循环等代谢紊乱恢复正常，达到降低附子毒性的作用。 3.5 药理作用对抗或缓解中毒症状 通过甘草解痉、抗心律失常和神经保护等药理作用对抗或缓解中毒症状。甘草黄酮能使乌头碱诱导的心律潜伏期延长并减少心律失常的作用时间，对乌头碱诱发的心律失常有明显的拮抗作用，从而起减毒的作用。刘巧云等[42]从细胞层面对次乌头碱配伍不同浓度甘草苷、甘草次酸研究，与次乌头碱组相比，苷乌组、低酸乌组、中酸乌组、低酸苷乌组、中酸苷乌组引起细胞活力和OD值上升，提高SOD对O2-的能力，增强细胞抗氧化能力，降低次乌头碱对心肌细胞的损伤；提高GSH-Px活性，降低心肌细胞早期调亡信号，起到减毒的效果。 何华等[18-19]发现阿霉素能诱导机体产生O2-，使SOD、GSH、过氧化氢酶等活性降低，使心肌线粒体产生大量的线粒体活性氧，从而抑制琥珀酸脱氢酶和细胞色素c氧化酶的代谢途径，降低机体组织中的ATP和总高能磷酸物质含量，加快线粒体通路凋亡，通过配伍甘草提取物，加快清除O2-，抑制心肌细胞的非线粒体通路凋亡和线粒体通路凋亡，从而解毒。 可见，甘草发挥解毒作用主要是通过调节体内AST、ALT等含量，提高SOD、GSH等活性，降低毒物对肝细胞的损伤。 4 讨论 甘草临床应用广泛，可解百药毒，调和诸药。甘草解毒的有效成分主要為甘草苷、甘草酸、甘草次酸等。综上，甘草对药物、食物、重金属等中毒具有良好的解毒效果，但其研究仍处在初级阶段。对甘草解毒的代谢产物以及甘草拮抗抗肿瘤药和抗癌药的毒性及机制研究较少。通过利用中药多途径、多层次、多靶点的性质，今后可采用代谢组学、蛋白质组学及基因组学等系统生物学手段，深入研究甘草解毒的作用机制及体内的代谢途径，为甘草解毒提供依据。 参考文献： [1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：86-87. 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