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桃核承气汤对子宫内膜异位症患者临床疗效及可能作用机制研究

范文

王红宇　冀成玉　常娜

摘要目的：探究桃核承气汤对子宫内膜异位症（EMT）患者临床疗效及可能作用机制。方法：选取2011年6月至2017年6月北京市海淀医院收治的EMT患者70例作为研究对象，按照入院先后顺序法随机分为对照组和观察组，每组35例。2组均予以西医治疗，观察组再予以桃核承气汤加减治疗。比较2组治疗前、治疗8周后性激素、VEGF、卵巢功能、症状积分、血液流变学、免疫学的变化。结果：治疗8周后，观察组患者血清E2、P、VEG水平、黄体期和卵泡期PI、RI、PSV改善效果均优于对照组（P<0.05）。治疗8周后，观察组在临床症状积分改善及高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原改善效果均优于对照组（P<0.05）。2组糖类抗原125（CA125）、子宫内膜抗体（EmAb）阳性率较治疗前均显著下降（P<0.05），治疗8周后观察组以上指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。结论：桃核承气汤能改善抑制性激素和VEGF，提高卵巢功能，从而改善症状，提高疗效。

关键词桃核承气汤;子宫内膜异位症;性激素;卵巢功能;血管内皮生长因子;疗效;症状积分;糖链抗原

Abstract Objective：To explore the clinical therapeutic effects and possible mechanism of Taohe Chengqi Decoction on patients with endometriosis （EMT）.Methods：A total of 70 patients with EMT were randomly divided into a control group and a study group.Both groups were treated with Western medicine，and the study group was treated with modified Taohe Chengqi Decoction based on the control group.The changes of sex hormone，VEGF，ovarian function，symptom score，hemorheology and immunology were observed and compared between the 2 groups before and after 8 weeks of treatment.Results：After 8 weeks of treatment，the level of serum E2，P，VEG，PI，RI and PSV in luteal and follicular phase in the study group were better than those in the control group （P<0.05）.After 8 weeks of treatment，the improvement of clinical symptom scores，high shear whole blood viscosity，low shear whole blood viscosity，plasma viscosity，ESR，RBC aggregation index and fibrinogen in the study group was better than those in the control group （P<0.05）.The positive rates of CA125 and EMAb in the 2 groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the levels of the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.Conclusion：Taohe Chengqi Decoction could improve the inhibition of sex hormones and VEGF，the ovarian function，so as to improve the symptoms and the therapeutic effects.

Keywords Taohe Chengqi Decoction; Endometriosis; Sex hormone; Ovarian function; Vascular endothelial growth factor; Therapeutic effects; Symptom integral; Glucose chain antigen

中圖分类号：R271.9;R271.14;R711.71文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.017

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMT）是指具有生长功能子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外其他部位，如膀胱、输卵管、肾、肺等，在卵巢激素上发生周期性出血，伴有周围纤维组织增生、粘连等，临床表现为渐进性痛经、月经失调、性交痛、不孕等，是临床常见病、多发病、疑难病。报道[1]称，EMT中有3%～10%育龄妇女受累，35%～50%痛经，20%～60%存在慢性盆腔痛，这严重影响妇女身心健康。西医治疗多采用激素疗法和手术疗法。激素疗法能缓解症状，但不良反应大，术后复发率高。手术治疗有一定疗效，但创伤性大，费用高。而随着中西医结合在临床上广泛运用，中医辨证论治、整体观念治疗EMT在提高疗效、改善症状上优势性明显。

中医将此病归属为“经行腹痛”“不孕”范畴，因产后、术后血室正开，外邪乘虚而入于胞中，瘀阻冲任，离经之血蓄积下焦，瘀血阻滞冲任、胞宫、胞脉则不通则痛[2]。气为血之帅，气行则血行，瘀血内阻影响气血运行，气机不畅则血停，气滞血瘀阻碍全身气机，形成痛经、月经不调等病症，病程日久缠绵难愈，耗伤气血，气虚无力则加重瘀血症状。故在治疗上强调理气、活血化瘀、软坚散结。桃仁承气汤是《伤寒论》中活血化瘀经典方剂，主治下焦蓄血证，具有逐瘀泻热功效。本次研究采用桃核承气汤治疗EMT取得较好结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年6月至2017年6月在北京市海淀医院收治的EMT患者70例作为研究对象，按照入院先后顺序法，分成对照组和观察组，每组35例。2组患者年龄、病程、症状积分、VAS评分、痛经积分、伴随症状积分、CA125比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会批准（伦理审批号：2011年14号）。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《妇产科学》[3]进行，表现为继发性痛经，进行性加重，慢性盆腔痛，子宫后倾固定，直肠子宫凹陷，宫骶韧带或子宫后壁方触痛结节，一侧或双侧附件区囊性实性包块，活动度差，超声检查为卵巢子宫内膜异位囊肿呈圆形或椭圆形，和子宫粘连，囊壁厚且粗糙，囊内有絮状光点。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]进行，辨证为“经行腹痛”，证型为气滞血瘀证。主症经前下腹胀痛，经色黯红，块下痛减，附件区有结节包块，经前乳房胀痛，次症为腹痛拒按，胸闷不适，性交疼痛。舌脉为舌紫黯，舌边有瘀斑，苔薄白，脉弦。

1.3 纳入标准 1）符合以上中医、西医双重诊断标准;2）年龄20～40岁，性别不限;3）病史资料完整，服药期间采用有效避孕措施;4）患者签署知情同意书;5）月经周期规律，卵巢囊肿<3 cm。

1.4 排除标准 1）合并盆腔炎、子宫肌瘤、生殖器癌等其他肿瘤者;2）原发性痛经或其他原因引起的痛经，盆腔包块，结节者;3）合并严重心、肾和造血系统等严重原发性疾病;4）CA125>200 U/mL;5）严重过敏者;6）曾接受其他中药或西药治疗时间<4周者。

1.5 脱落与剔除标准 1）研究中自然脱落、失访者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）未按规定用药或资料不全影响疗效判断者。

1.6 治疗方法对照组在月经来潮第1天开始口服达那唑胶囊（华润紫竹药业有限公司，生产批号：20190129）0.2 g/次，2次/d，连续治疗8周。观察组则予桃仁承气汤加减治疗，桃仁承气汤药物组成有桃仁15 g、赤芍、酒大黄、芒硝、当归各10 g、甘草6 g。上述中药材均由我院中药房提供。以上药物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗8周。另外随症加减，瘀血明显加延胡索、皂角刺各10 g;气滞明显加香附、青皮各10 g;肾虚加女贞子、桑寄生各10 g;湿热明显加茯苓、白术、薏苡仁各10 g;寒凝明显加乌药15 g;发热加柴胡、荆芥、蒲公英各10 g。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、治疗8周后性激素、VEGF、卵巢功能、症状积分、血液流变学、免疫学变化并比较。

1.7.1 2组患者性激素和VEGF比较观察2组治疗前、治疗8周后性激素E2、P、VEGF变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，将稀释样品0.1 mL加入反应孔中，置于恒温中孵育60 min，PBS缓冲液冲洗，设置空白孔、阴性对照孔和阳性对照孔，加入酶标抗体0.1 mL，置于恒温中孵育60 min，PBS缓冲液冲洗，采用酶联免疫吸附法检测[5]。

1.7.2 2组患者卵巢功能评价观察2组治疗前、治疗8周后卵巢功能变化并比较。同时用彩色多普勒超声对患者黄体期/卵泡期卵泡基底动脉PSV、PI、RI进行测定，分为黄体期、卵泡期[6]。

1.7.3 2组患者血液流变学指标比较观察2组治疗前、治疗8周后血液流变学指标高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原变化并比较[7]。空腹抽取静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用旋转式全血黏度计和血浆黏度计进行检测，仪器由北京普利生有限公司提供。

1.7.3 2组患者免疫学指标评价观察2组治疗前、治疗8周后CA125、EmAb阳性率变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存。采用电化学发光法检测CA125，采用斑點法检测EmAb阳性率[8]。

1.7.4 2组患者相关指标积分比较观察2组治疗前、治疗8周后症状痛经、月经不调、不孕、性交痛、肛门坠胀积分变化并比较。按照症状无-重度计为0～6分，2分一个等级程度，分数越高，病情越重。VAS评分则将一把标有0～10刻度尺子让患者根据自我疼痛感知进行标记，然后进行统计。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，计量资料应用均数±标准差表示，本研究所有数据均符合正态分布，应用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者性激素和VEGF比较治疗8周后2组E2、P、VEGF较治疗前均显著下降（P<0.05），治疗8周后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者卵巢功能指标比较治疗8周后2组黄体期和卵泡期PI、RI较治疗前均显著下降，PSV较治疗前显著升高（P<0.05），治疗8周后观察组黄体期和卵泡期PI、RI显著低于对照组，PSV显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者相关症状评分比较治疗8周后2组痛经、月经不调、不孕、性交痛、肛门坠胀较治疗前均显著下降（P<0.05），治疗8周后观察组以上症状积分均显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者血液流变学比较治疗8周后2组高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原较治疗前均显著下降（P<0.05），治疗8周后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者免疫学指标比较治疗8周后2组CA125、EmAb阳性率较治疗前均显著下降（P<0.05），治疗8周后观察组以上指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表6。

3 讨论

中医记载称“带下、经水不利，少腹满痛，经一月再见”，“瘀血留滞作癓，唯妇人有之，或忧思伤脾，气虚而滞，或积劳积弱，气弱而不行，总由气动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癓也”。可见EMT基础病理产物是瘀血，EMT实质是离经之血，瘀积日久而成癓积，虽然其病理产物是瘀血，但因正气虚弱、血气失调、痰瘀互结是关键，其主要病机是瘀、虚、痰[9]。故在治疗上要活血化瘀通络。

桃仁承气汤出自《伤寒论》，方药由桃仁、大黄、赤芍、芒硝等组成，桃仁能破血、活血化瘀，可治血脉闭阻引起疼痛不适，能消除蓄血、解凝、消散积血，特别是肝气郁结引起的蓄血之结。大黄能破积滞、行瘀血，通利泻热，和桃仁配伍能加强活血化瘀功效，两者共为君药[10]。芒硝苦寒，能软坚散结、消散恶血;桂枝通行血脉，能加强活血化瘀，又能避免寒凝血脉之弊，当归甘温，归肝心经，能和血补血，尾破血，身和血。补中有动、行中有补，为血中气药，也为血中圣药也。其甘温之性能补血，又能活血调经、止痛，故有活血止痛功效[11];赤芍益气养血、缓急止痛，补血调经，以上药物共为臣药[12]。甘草调和诸药，缓冲诸药药性，使瘀血得化，经脉得养而痛止，为佐药。

现代药理学认为，桃仁抑制抗体产生，抑制血小板聚集，对血流阻滞、血行障碍有改善作用，促进凝血块吸收，也能扩张血管、增强组织血流量，抑制血小板聚集[13]。当归对子宫平滑肌有双向作用调节子宫平滑肌收缩，解除痉挛，同时抑制血小板聚集，降低血液黏稠性，防止血栓形成，改善瘀血状态。桂枝中有机酸类能解痉镇痛，抗血小板聚集，抗凝血，抗过敏，抑菌，抗炎作用，能改善盆腔血液循环，缓解下腹疼痛[14]。赤芍能改善血管内皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和经济，促进纤维蛋白原溶解，改善血液浓、黏、聚、凝状态。芒硝能减少新生内膜、中膜平滑肌细胞阳性细胞数，抑制平滑肌细胞增殖，抑制内膜增生;甘草能抑制血小板聚集，增强巨噬细胞吞噬功能和增强细胞免疫功能，抑制体液免疫功能[15]。

CA125是高分子量黏液性糖蛋白，是上皮性卵巢癌肿瘤标志物，在各种体液中有较高程度表达，主要存在于子宫内膜、输卵管中，当CA125抗原组织异常增生时，血液中CA125浓度会显著升高，异位子宫内膜有较强分泌CA125功能[16]，而当药物应用后，其水平下降则说明有效，且复发值会下降。EMAb是以子宫内膜为靶抗原会引起一系列免疫病理效应的自身抗体，一方面是异位子宫内膜刺激机体免疫系统，促使多克隆B细胞活化，产生自身抗体，另外一方面是机体免疫系统失常所致。EMAb是EMT标志性抗体，特异性往往可达到90%～100%[17]，结果显示，经桃仁承气汤治疗后，EMAb阳性率下降显著，可见其能抑制自身抗体产生，从而促进免疫功能平衡。

中医认为血瘀是EMT病理实质，血瘀一旦形成则会造成细胞周围环境改变，组织灌注不足，则缺血缺氧，细胞聚集增加，造成血液流变学参数异常改变[18]，结果可见，采用桃仁承气汤治疗后，高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原均显著下降，这说明该方能促进EMT血液循环，消除微循环障碍，能改善血液流变学和凝固性，抑制血小板活化，促纤、抗凝、抗血栓。

VEGF能促进内皮细胞有丝分裂，增强血管新生能力，其由巨噬细胞产生，促使子宫血管新生，导致新生血管网血流丰富，内膜供氧充分，刺激内膜不断生长。报道[19]称，活血化瘀类中药汤剂能通过非甾体激素从而抑制内膜细胞，影响异位内膜超微结构，能提高下丘脑-β内啡肽水平，从而发挥镇痛作用，且能提高血浆β内啡肽含量，从而调节子宫功能。结果显示，E2、P、PI、RI均显著下降，PSV显著升高，可见该汤剂可改善性激素和卵巢功能，从而有效改善不孕、痛经症状。

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（2019-04-23收稿责任编辑：苍宁）

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