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二甲双胍对糖尿病患者GLP-1水平的影响

范文

冉东川徐跃熊莉云郭莲

[摘要] 目的探讨二甲双胍对糖尿病患者GLP-1水平的影响。方法方便选取2017年5月—2018年9月重庆三峡中心医院治疗的初发2型糖尿病患者75例作为对象，将患者分为二甲双胍组15例，格列美脲组15例，吡格列酮组15例，瑞格列奈组15例，阿卡波糖组15例。比较5组患者治疗前及治疗后FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平变化。结果五组患者治疗前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差异无统计学意义（P>0.05）;二甲双胍组治疗后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指标均优于治疗前，且优于其他组，其中治疗后二双胍组GLP-1（22.13±3.52），格列美脲组GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮组GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈组GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖组GLP-1（20.84±2.57），二甲双胍组GLP-1水平高于其他4组，差异有统计学意义（F=5.475，P<0.05）。结论二甲双胍具有提高糖尿病患者胰岛β细胞分泌量及功能，降低胰岛素抵抗能力，与GLP-1水平的提高有密切关系。

[关键词] 糖尿病;二甲双胍;胰岛素;胰高血糖素样肽;胰高血糖素

[中图分类号] R5 ? ? ? ? ?[文献标识码] A ? ? ? ? ?[文章编号] 1674-0742（2020）04（a）-0120-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of metformin on the level of GLP-1 in diabetic patients. Methods From May 2017 to September 2018， 75 cases of newly diagnosed type 2 diabetes patients treated by Chongqing Three Gorges Central Hospital were targeted， the patients were convenient divided into 15 cases in the metformin group， 15 cases in the glimepiride group， 15 cases in the pioglitazone group， 15 cases in the reglitazone group， and 15 cases in the acarbose group. The levels of FPG， HOMA-IR， FINS， and GLP-1 were compared before and after treatment in the five groups. Results The levels of FPG， HOMA-IR， FINS and GLP-1 in the five groups were not significantly different before treatment， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The FPG， FINS， GLP-1 and HOMA-IR indicators after treatment with metformin group Both were superior to those before treatment， and were superior to other groups， including GLP-1 （22.13±3.52） in the diterpene group， GLP-1 （20.94±3.38） in the glimepiride group， and GLP-1 in the pioglitazone group （19.45±1.95）. GLP-1 （21.03±2.13） in the repaglinide group and GLP-1 （20.84±2.57） in the acarbose group. The GLP-1 level in the metformin group was higher than the other four groups， and the difference was statistically significant（F=5.475，P<0.05）. Conclusion Metformin can improve the function of islet beta cells and insulin resistance in diabetic patients， which is closely related to the increase of GLP-1 level and the inhibition of HOMA-IR.

[Key words] Diabetes mellitus; Metformin; Insulin; Glucagon-like peptide; Glucagon

糖尿病是一種慢性代谢性疾病，2型糖尿病占总疾病90%左右。主要原因是与胰岛素分泌异常、遗传因素、暴饮暴食、血脂代谢异常、不规律的生活习惯有关，会严重损伤患者的各种器官，甚至危及患者生命。而且该疾病没有根治的办法，会伴随患者终身，药物治疗可维持病情进展，二甲双胍是治疗2型糖尿病患者的一类药物，属于胰岛素增效剂[1]。主要治疗机制是降低血糖、抑制糖原异生、减少肝糖输出，提高外周组织对葡萄糖的利用。治疗糖尿病的其他常用药物有格列美脲、吡格列酮、瑞格列奈、阿卡波糖，均可缓解病情，降低血糖水平，服用后药物不良反应会出现低血糖症，而二甲双胍的药物不良反应少，药物安全性高，应用人群更广泛，随着医学的不断探索，发现二甲双胍还可改善患者的胰高血糖素样肽（GLP-1）水平[2]。因此，该文方便选取2017年5月—2018年9月重庆三峡中心医院治疗的2型糖尿病患者75例作为对象，以病例对照展开，探讨二甲双胍对糖尿病患者GLP-1水平的影响，现报道如下。

1 ?资料与方法

1.1 ?一般资料

方便选取三峡中心医院治疗的2型糖尿病患者75例作为对象，均符合WHO糖尿病诊断标准，所有患者对该研究均知情并同意，经医院伦理委员会批准。排除合并其他免疫性疾病或病历资料不全者、糖尿病并发症患者、精神异常、伴有自身免疫系统疾病、对药物过敏者。男40例，女35例，年龄44～86 岁，平均（62.25±5.53）岁，病程1～20年，平均（9.7±1.5）年，平均体重指数（BMI）（24.3±6.1）kg/㎡。将75例患者患者按性别、年龄、病程1：1的方法分为二甲双胍组15例，格列美脲组15例，吡格列酮组15例，瑞格列奈组15例，阿卡波糖组15例。5组患者性别、年龄及病程、体重指数对比均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?方法

二甲双胍组服用500 mg盐酸二甲双胍片（国药准字H35020664），2次/d;格列美脲组服用2 mg格列美脲（国药准字H20010571）1次/d;吡格列酮组服用15 mg盐酸吡格列酮片（国药准字20052682）1次/d;瑞格列奈组服用1.0 mg瑞格列奈片（国药准字H20133037）1次/d，阿卡波糖组给予50mg（国药准字20020202），3次/d。所有患者用药期间需定期监测血糖水平，根据血糖水平来调整药物用量，均治疗6个月。

1.3 ?观察指标

①观察五组治疗前空腹血糖指标（FPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、GLP-1、空腹胰岛素（FINS），抽取患者空腹静脉血5 mL，用全自动生化仪检测FPG水平，采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数HOMA-IR= FPG ×FINS/22.5[3]。采用化学发光法检测FINS水平，采用酶联免疫吸附试验检测GLP-1水平。②观察五组患者治疗后FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平变化。

1.4 ?统计方法

采用SPSS18.0统计学软件处理数据，计量资料采用（x±s）表示，计量资料F检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 ?结果

2.1 ?治疗前FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平

5组患者治疗前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 ?治疗后FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平

二甲双胍组治疗后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指标均优于治疗前，且优于其他组，其中治疗后二甲双胍组GLP-1（22.13±3.52），格列美脲组GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮组GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈组GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖组GLP-1（20.84±2.57），二甲双胍组GLP-1水平高于其他4组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 ?讨论

目前，人们的生活质量在不断的提高，饮食习惯及生活习惯出现各种差异，糖尿病的发病率在日益增加，老年人群是糖尿病患者的高发人群。糖尿病是以高血糖、高血脂、血脂代谢异常为特征的临床常见的慢性代谢性疾病，临床表现为多饮、多尿、多食、消瘦、疲乏无力、过度肥胖等症状。糖尿病并发症多涉及到全身各器官，严重威胁了患者的生命安全，病死率很高。虽然现在医学技术及研究发展很成功，但是还没有根治糖尿病的方法，一旦患有糖尿病会伴随患者一生，严重影响患者的生活质量。

2型糖尿病是以胰岛素抵抗为主要特征的慢性代谢性疾病。抵抗素由脂肪组织分泌的细胞因子，主要的生物学作是对胰岛素的抵抗作用，参与脂肪细胞的增殖及分化、代谢，降低胰岛素的肝糖输出。由于胰岛素的刺激降低了外周组织对葡萄糖的利用，导致糖代谢异常，脂类代谢紊乱，引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）会降低葡萄糖摄取和利用，HOMA-IR分泌量增大会导致高胰岛素血症产生[4]。胰岛素与胰岛素抵抗程度呈正相关，所以降低胰岛素水平，可改善胰岛素抵抗程度，提高胰岛β细胞水平，将血糖控制在稳定状态，控制病情的进展。糖尿病患者的胰岛β细胞功能会随着病情的发展而加剧功能减退，肠促胰岛素分泌量低，胰高血糖素分泌量增加。胰高糖素样多肽 -1（GLP-1）是检测糖尿病的重要指标，GLP-1是一种肠促激素，是由肠道分泌的，可提高胰岛素的分泌量，提高胰岛β细胞的分泌量，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空及进食，起到降糖的效果[5]。GLP-1可减少肝糖输出，提高外周组织对葡萄糖的利用，提高胰岛素敏感性，改善胰岛β细胞的功能。胰高血糖素是一种升糖激素，是由胰岛细胞分泌的，作用于脂肪及肝脏细胞，可提高糖原分解及糖异生，所以胰高血糖素异常升高是导致糖尿病发生的重要原因之一。

由于糖尿病患者胰岛素抵抗、GLP-1分泌异常、HOMA-IR分泌量增高。因此调节胰岛素抵抗、GLP-1及HOMA-IR水平是治疗的根本。临床常用药物二甲双胍、胰岛素增敏剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。二甲双胍属于双胍类降糖药，是治疗2型糖尿病的一线药物，与胰岛素配合使用，可治疗1型糖尿病，主要功效是促进机体对葡萄糖的利用，除了降糖作用外，它还能改善血脂、可以增加组织对胰岛素利用，还可以减少肝糖原生成，减少糖异生和释放葡萄糖，另外对肠道吸收葡萄糖也有一定的抑制作用，通过这些机制，发挥降糖效果。格列美脲属于磺脲类的降糖药，通过刺激胰岛β细胞分泌量，促胰岛素分泌、起到降糖的作用。主要用于饮食控制、减轻体重，适用于不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。吡格列酮是噻唑烷二酮类降糖药物，属于胰岛素增敏剂，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，提高外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖的输出[6]。瑞格列奈是一种促胰岛素分泌降糖药，可刺激胰岛素分泌，降低血糖水平，此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，抑制α-葡萄糖类的活性，降低淀粉分解成葡萄糖的速度，进而减少肠道对葡萄糖的吸收，达到降糖的作用。其优点是在肠道发挥局部作用，对肝肾等全身副作用少，不增加体重，单用该药不引起低血糖，对心血管有保护作用，适合于老年糖尿病患者和伴有肾功能损害患者。二甲双胍的药物不良反应多见消化系统反应（如恶心、呕吐、腹泻、消化不良等）、乏力、头痛;少见低血糖、头晕、皮疹、汗液增多、流感症状、体重减轻等;同时二甲双胍可减少维生素B12的吸收，使用该药物时应当适当补充维生素B12。阿卡波糖的药物不良反应多见消化系统反应如腹胀、腹泻等;少见皮肤及附件损害等;较为严重的有肝损伤、肠道梗阻和淋巴细胞性大肠炎。瑞格列奈最常见的不良反应为低血糖，低血糖症状包括焦虑、头晕、出汗、震颤、饥饿和注意力不集中，胃肠道不适如：腹痛、腹泻、呕吐、便秘，可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、皮疹、荨麻疹。格列美脲的药物不良反应有低血糖，尤其老年体弱患者在治疗初期，恶心呕吐，腹泻等。吡格列酮的药物不良反应有低血糖，可能会增加血容量，给心脏带来负荷，单用该药物可能会引起水肿。研究结果显示，患者经治疗后血糖指数明显下降，服用二甲双胍后GLP-1水平有明显提高[7]。该研究中，五组患者治疗前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差异不明显（P>0.05）;二甲双胍组治疗后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指标均优于治疗前，且优于其他组，其中治疗后二甲双胍组GLP-1（22.13±3.52），格列美脲组GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮组GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈组GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖组GLP-1（20.84±2.57），二甲双胍组GLP-1水平高于其他4组（P<0.05）与相关的研究结果一致，二甲双胍组治疗前GLP-1（17.11±2.15），治疗后GLP-1（21.42±3.16）。由此看出，二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、瑞格列奈、阿卡波糖、都有一定的治療作用，都可降低患者的血糖水平，二甲双胍提高GLP-1水平更显著，进而降低了HOMA-IR水平，阻碍了病情的进展[8]。

二甲双胍适应人群最广泛，没有禁忌证的2型糖尿病患者都可以使用，数据验证了二甲双胍的控糖疗效更显著，药物不良反应少，药物安全性高，在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球控制糖尿病的核心药物，是超越同类药物的首选药物。

综上所述，二甲双胍具有提高糖尿病患者胰岛β细胞分泌量及功能，降低胰岛素抵抗能力，与GLP-1水平的提高有密切关系。

[参考文献]

[1] ?胡庆芬，邓宁，邱宇阳.初发2型糖尿病伴肥胖患者甘精胰岛素联合二甲双胍治疗效果及对生活质量的影响分析[J].河北医药，2016，38（6）：854-856.

[2] ?段俊婷，彭定琼，董斌，等.西格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者血糖水平及心血管事件发生率的影响[J].实用临床医药杂志，2016，20（5）：18-21.

[3] ?Abdul-Ghani M， Defronzo R A. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm？ Yes！ GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm[J]. Diabetes Care， 2017， 40（8）：1121-1127.

[4] ?王芳，任汉强，沈晓波.利拉鲁肽联合二甲双胍对肥胖2型糖尿病患者临床效果及HOMA-β、HOMA-IR指数的影响[J].贵州医药，2016，40（11）：1159-1161.

[5] ?Defronzo R A， Buse J B， Kim T， et al. Once-daily delayed-release metformin lowers plasma glucose and enhances fasting and postprandial GLP-1 and PYY： results from two randomised trials[J]. Diabetologia， 2016， 59（8）：1645-1654.

[6] ?陳红梅，李洪彬，邱谷，等.吡格列酮联合二甲双胍对初诊2型糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白4水平的影响[J].中国临床保健杂志，2016，19（4）：366-368.

[7] ?赵菁，薛玉喜.GLP-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的临床疗效及预后[J].实用临床医药杂志，2017，21（7）：43-46.

[8] ?郭小春，孔祥桂，闫海燕，等.GLP-1类似物通过调节胰岛β细胞功能对2型糖尿病的临床疗效[J].中国临床研究，2017， 30（4）：518-520.

（收稿日期：2020-01-05）

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