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以高泌乳素血症为首发表现的急性淋巴细胞白血病1例报告并文献复习

范文

王雯雯应丽梅丁笑笑陈建霖孙建国

[摘要] 泌乳素（Prolactin，PRL）又称催乳素，由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌。其合成与分泌受下丘脑多巴胺能途径的调节。高泌乳素血症是指外周血泌乳素水平升高。泌乳素升高原因可归结于生理性、药物性、病理性和特发性等。目前以高泌乳素血症为首发表现的急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）病例国内尚未见报道。本研究报道1例以高泌乳素血症为首发表现的急性淋巴细胞白血病并探讨对此类疾病的诊治。

[关键词] 高泌乳素血症;急性淋巴细胞白血病;泌乳素;肿瘤;治疗

[中图分类号] R733.71? ? ? ? ? [文献标识码] C? ? ? ? ? [文章编号] 1673-9701（2020）32-0162-04

[Abstract] Prolactin（PRL） is synthesized and secreted by the prolactin cells of the anterior pituitary gland. Its synthesis and secretion are regulated by the hypothalamic dopaminergic pathway. Hyperprolactinemia refers to increased levels of peripheral blood prolactin. The cause of elevated prolactin can be attributed to physiological， drug， pathological and idiopathic. At present， acute lymphoblastic leukemia（ALL） cases with hyperprolactinemia as the first manifestation have not been reported in China. This study report a case of acute lymphoblastic leukemia with hyperprolactinemia as the first manifestation and discuss the diagnosis and treatment of such diseases.

[Key words] Hyperprolactinemia; Acute lymphoblastic leukemia; Prolactin; Tumor; Treatment

泌乳素是一种淋巴造血和分化因子，其受体属于造血因子受体家族，在各类造血细胞上广泛表达，与白血病、淋巴瘤等血液系统疾病密切相关[2]。高泌乳素血症为最常见的垂体-下丘脑-垂体内分泌紊乱的表现，病因包括生理性、药物性、病理性、特发性等4类[1]，治疗因病因而异。急性淋巴细胞白血病为血液系统恶性肿瘤，病因目前尚不完全清楚，治疗以化疗为主。为探讨高泌乳素血症合并急性淋巴细胞白血病的相关治疗方案，本文报告1例以高泌乳素血癥为首发表现的急性淋巴细胞白血病。现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者，女性，24岁。因“发现血象异常13 d”入院。2015年5月1日患者在外院发现血象异常：白细胞30.1×109/L，淋巴细胞比例23%，血红蛋白79 g/L，血小板82×109/L，异常细胞70%，当时无畏寒发热，无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无恶心呕吐，无皮肤淤点瘀斑，无头晕头痛，无呕血黑便等不适，当时未予重视及诊疗。2015年5月4日在外院复查血常规提示：白细胞24.6×109/L，淋巴细胞比例28%，血红蛋白84 g/L，血小板88×109/L，异常细胞60%，建议至上级医院进一步诊疗。随后至上海市瑞金医院血液内科门诊就诊，建议行骨髓涂片、骨髓免疫分型、骨髓基因检测、骨髓染色体等检查明确诊断后再行治疗。患者由于自身经济原因返回台州。遂于2015年5月14日至台州市中心医院（台州学院附属医院）血液内科门诊就诊，拟“急性白血病”收住血液内科。既往史：2015年3月21日因“停经1月余”查生殖激素系列：泌乳素>204.00 ng/mL;垂体平扫+增强MRI（图1）：垂体前叶后缘信号异常;服用溴隐亭1月余（具体服药方法：第1周2.5 mg，每日1次;第2周3.75 mg，每日1次;第3周以后5 mg，每日1次），2015年4月23日复查泌乳素>201.00 ng/mL，自觉疗效不佳，自行停药半月。月经史：12、4～6/28。2015年1月29日已停经3月余，既往月经量中等，颜色正常，无血块、无痛经。个人史：患者既往体健。婚育史：未婚未育。家族史：家族中无类似疾病患者。

1.2入院查体

体温37.0℃，脉搏89次/min，呼吸19次/min，血压107/74 mmHg，神志清楚，查体合作，中度贫血貌，全身皮肤未见瘀斑、瘀点，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，胸骨有压痛，两肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未及明显病理性杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双下肢无水肿。四肢活动自如，生理反射可引出，病理反射未引出。

1.3入院诊断

1.急性白血病？2.高泌乳素血症：垂体微腺瘤？

1.4 辅助检查

（2015月5月14日）血常规：白细胞：20.1×109/L，异常白细胞比例63%，血红蛋白：71 g/L，血小板：52×109/L;淋巴细胞绝对值：5.0×109/L，中性粒细胞绝对值：2.2×109/L。（2015年5月14日）生化B：乳酸脱氢酶：579 U/L。（2015年5月14日）生殖激素常规检查：泌乳素>203.00 ng/mL（图2）。（2015年5月14日）骨髓常规：骨髓增生极度活跃，原始幼稚淋巴细胞增生明显活跃，83.5%，该细胞POX染色（-），提示：ALL骨髓象（封三图8）。（2015年5月16日）骨髓流式细胞学检测：符合急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）免疫表型。CD45dim+原始/幼稚细胞群占有核细胞总数约93.3%，其免疫表型为CD117-，CD34+，CD19+，CD5-，CD10+部分，CD33+部分，HLA-DR+，CD13+部分，CD2+，CD56+部分，TDT+部分，CD79a+少量，MPO-，胞内CD3-，CD15-，CD16-，CD64-，CD14-，CD36-，CD4-，CD3-，CD20-。（2015年5月28日）骨髓染色体：46，XX，未见明显异常。（2015年5月20日）白血病30种融合基因筛查：阴性。甲状腺功能常规、促甲状腺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、凝血功能+D-二聚体、肿瘤标志物、心电图、肺部CT、心超、浅表淋巴结B超、肝胆脾胰B超、肾上腺B超、子宫附件B超等无明显异。

1.5诊疗经过

诊断为1.急性B淋巴细胞白血病;2.高泌乳素血症：垂体微腺瘤？白血病相关？。排除相关化疗禁忌证后于2015年5月16日予伊达比星10 mg临时一次降细胞治疗;2015年5月21日予VDP方案化疗，具体为：伊达比星10 mg，第1～2天;长春地辛4 mg，第1、8天;泼尼松片20 mg，每日3次，第1～14天。2015月6月16日复查骨髓提示：骨髓常规：骨髓增生减低，粒系增生活跃，核右移，巨核细胞增生减低。骨髓流式细胞学：检测到约1.2%幼稚B淋巴细胞。2015年5月29日，泌乳素：4.45 ng/mL。2015年6月12日，垂体平扫+增强MRI：未见异常改变。2015年6月25日行鞘内化疗1次，甲氨蝶呤针15 mg+地塞米松针5 mg+阿糖胞苷针50 mg;2015年6月25日脑脊液常规、脑脊液生化均未见明显异常。2015年7月6日行VICP方案化疗：伊达比星10 mg，第1～2天，第15～16天;长春地辛4 mg。第1、8、15、22天;环磷酰胺0.8 g。第15天，泼尼松片20 mg，每日三次。第1～14天。2015年8月7日予鞘内化疗1次，具体为：甲氨蝶呤针15 mg+地塞米松针5 mg+阿糖胞苷针50 mg。2015年9月15日、2015年10月26日行高剂量甲氨蝶呤化疗2次：甲氨蝶呤针2 g/m2，3.2 g维持6 h，18 h开始亚叶酸钙解救。2015年9月13日泌乳素5.16 ng/mL;2015年9月13日垂体平扫+增强MRI：未见异常改变;2015年10月26日泌乳素5.00 ng/mL。2015年11月1日骨髓涂片：骨髓增生减低，粒系增生活跃，巨核细胞增生减低。2015年11月3日骨髓流式细胞学：未见明显表型异常的原始/幼稚细胞（肿瘤细胞）。

2 讨论

高泌乳素血症是由各种原因导致的外周血泌乳素水平升高，以致下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，临床可表现为停经、月经稀疏、不孕、异常泌乳、习惯性流产等，治疗根据病因的不同而不同，包括药物治疗、手术治疗等。急性淋巴细胞白血病为造血系统恶性肿瘤，起病急，青少年多见，一般临床首发表现为发热、贫血、皮肤淤点瘀斑、肝脾淋巴结肿大等，治疗以联合化疗为主。本例患者因停经至医院检查，发现存在高泌乳素血症，予药物治疗后效果不佳，随后出现血象异常，确诊为急性淋巴细胞白血病。提示高泌乳素血症亦可为急性淋巴细胞白血病的首发表现。以高泌乳素血症为首发表现的急性淋巴细胞白血病目前国内外尚未见到相关报道，相关治疗也缺乏临床经验。本例患者在血象出现异常前已经出现高泌乳素血症，头颅增强MR提示垂体前叶后缘信号异常，且足量足疗程使用溴隐亭治疗后PRL水平无明显下降。随后患者出现血象异常，经骨髓相关检查后确诊为急性淋巴细胞白血病，化疗后泌乳素水平明显下降，逐渐正常，垂体前叶后缘异常信号消失，提示该患者的高泌乳素血症可能与急性淋巴细胞白血病相关，治疗应该以白血病的相关治疗为主。目前相关研究显示，泌乳素是一种淋巴造血和分化因子，其受体属于造血因子受体超家族，在各类造血细胞上广泛表达，通过Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）通路来调节细胞的生长和分化。有研究提示，在人类复发的急性B淋巴细胞白血病患者中已经造成JAK2的激活，JAK2抑制剂无论在体内还是体外均可抑制白血病细胞的生长，此种现象也可见于不典型慢性粒细胞白血病患者中。高泌乳素血症患者高发乳腺癌、结肠癌、急性白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤疾病。体内外研究也显示，泌乳素能促进CD34+造血干细胞的增殖、分化，參与红系、粒系、淋巴系细胞的发育成熟和功能分化，在肿瘤放化疗、骨髓自体及异基因移植后的造血重建和免疫重建中有一定的应用价值[3-4]。国内邓惟德等[5]报道，调查60例急性白血病患者，其中<40岁初治、复发组PRL：（47.59±40.40）ng/mL;>40岁PRL：（30.01±24.92）ng/mL;上述患者骨髓细胞培养上清液中有较高浓度的PRL，但是在急性白血病完全缓解后的骨髓细胞培养的上清液中无PRL，推测急性白血病细胞能异位分泌PRL，可引起PRL水平的升高，当疾病好转时PRL水平随之下降[6]。另有研究提示，小鼠的NB2淋巴瘤细胞存在泌乳素受体突变，提示淋巴瘤的发生、发展可能与之相关。人的Jurkat T-白血病细胞系依赖泌乳素生长，说明PRL可促进白血病细胞的生长。该患者在血象异常出现前已有垂体前叶后缘异常信号，化疗后消失，提示可能为白血病细胞浸润垂体所致，可导致调节垂体PRL分泌的下丘脑分泌抑制因子DA（PIF）因垂体侵犯而相应减少，使PRL水平增高[7-8]。急性白血病的常见浸润部位为肝脏、脾脏、淋巴结等造血器官及组织，国内外文献尚未报道白血病细胞侵犯腺垂体，提示该患者的高泌乳素血症不一定与垂体浸润相关[9]。体内外研究显示，用抑制泌乳素分泌的药物溴隐亭可降低白血病细胞的克隆形成能力，间接提示PRL的水平与白血病细胞生长相关，但在健康的血细胞和造血干/祖细胞中的影响可忽略不计[10-11]。国外报道，白血病细胞能分泌PRL，高浓度的PRL促进肿瘤细胞的生长，因为高浓度PRL会抑制NK 细胞和自然杀伤细胞的活性，相反低浓度的PRL可增强NK细胞和自然杀伤细胞对肿瘤细胞的免疫应答，促进肿瘤细胞的杀伤[12-14]。另外，在成人的高泌乳素血症中NK细胞数量也会减少。也有研究提示，小鼠的淋巴细胞的胞浆内有PRL的mRNA存在，可与免疫细胞表面的泌乳素受体结合，进而影响免疫细胞的功能。据报道，在慢性B淋巴细胞白血病患者中，和免疫球蛋白结合的没有泌乳活性的PRL能促进白血病细胞的生长。PRL对肿瘤细胞具有保护作用，NK-LAK细胞促进肿瘤细胞的溶解是由于增加了近生理浓度的激素。此外，PRL与无效的低剂量的白介素-2（IL-2）具有协同作用，通过分泌γ-干扰素诱导针对原代白血病细胞的LAK活性。PRL和IL-2发热合体和协同效应可能是通过激活信号转导通路和转录因子，IRF-I是最高被发现的。这种转录因子参与了NK细胞对穿孔素依赖性杀伤的激活，因为缺乏IRF-I的小鼠缺乏抗肿瘤细胞毒性功能。进一步提示PRL为造血系统和免疫系统中间的联通工具。结合上述文献报道，可知急性白血病细胞可异位分泌PRL，高水平的PRL亦可促进白血病细胞的增殖，降低免疫细胞对白血病细胞的自然杀伤能力，且白血病细胞垂体浸润也可导致高泌乳素血症，溴隐亭对此类高泌乳素血症疗效不佳，无法改善患者的症状。因此，此类高泌乳血症患者的治疗应以急性淋巴细胞白血病的治疗为主，待原发疾病缓解后泌乳素水平可自行下降至正常，无需使用抑制泌乳素分泌的药物，可见图2。这一点也与Hatfill等[15]的研究结果一致。Hatfill等[15]认为急性白血病细胞能异位分泌PRL，并用免疫斑及免疫电泳的实验学方法证实了这一点。其动态观察7倒初发白血病患者的PRL水平发现，2例治疗前高泌乳素血症的急性白血病患者经化疗后达到完全缓解和部分缓解后PRL水平降至正常。还有1例患者完全缓解后PRL为10 ng/mL，复发后为28 ng/mL，化疗至再次完全缓解后为6.6 ng/mL，均提示PRL与急性白血病的发生、发展、复发等密切相关，监测PRL水平有助于此类患者临床疗效的判断和病情的监测。此例患者的高泌乳素血症出现时间早于血象异常的出现时间，且使用溴隐亭治疗疗效不佳，提示临床中如遇到使用溴隐亭治疗高泌乳素血症疗效不佳时需警惕白血病等其他疾病的可能，为患者争取尽早治疗的机会。PRL的水平随白血病细胞减少而下降至正常，但PRL与急性淋巴细胞白血病发生、发展、复发等相关机制仍需进一步扩大样本进行体内外实验研究，为急性白血病患者的治疗提供更多、更优的选择，也为病情监测提供一个新的指标[16-17]。

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（收稿日期：2020-06-16）

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