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酚氨咖敏颗粒中四种有效成分的溶出研究

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郭丽蓉徐松吴银双李娜

[摘要]目的建立测定酚氨咖敏颗粒中四种有效成分溶出的方法。方法溶出试验采用桨法，转速为50 r/min，溶出介质体积为900 ml，选取0.1N盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液、水及pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质。结果咖啡因、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及氨基比林等四种有效成分在1 h内均能溶出标示量的85%以上。结论本研究为酚氨咖敏颗粒的体外溶出曲线一致性评价提供了试验依据。

[关键词]对乙酰氨基酚;氨基比林;咖啡因;马来酸氯苯那敏;溶出曲线

[中图分类号] R973.2? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2020）5（b）-0015-06

Study on the dissolution of four effective components in Paracetamol， Aminophenazone Phenacetin， Caffeine and Chlorphenamine Maleate Granules

GUO Li-rong? ?XU Song? ?WU Yin-shuang? ?LI Na

Yunnan Institute of Materia Medica， Yunnan Baiyao Group Innovation and R & D Center， Yunnan Province Company Key Laboratory for Traditional Chinese Medicine and Ethnic Drug of New Drug Creation， Kunming? ?650111， China

[Abstract] Objective To establish a method for the dissolution of four effective components in Paracetamol， Aminophenazone Phenacetin， Caffeine and Chlorphenamine Maleate Granules. Methods The paddle method was adopted， the rotation rate was 50 r/min， and the volume of dissolution mediums was 900 ml. Hydrochloric acid solution （0.1N）， phosphate buffer （pH=6.8）， water and acetic acid-sodium acetate buffer solution （pH=4.0） were adopted as dissolution mediums. Results The dissolution of Caffeine， Paracetamol， Chlorpheniramine Maleate and Aminopyrine were all above 85% of the labelled quantity in 1 h. Conclusion The study provides the experimental basis for the consistency evaluation of the dissolution curves of Paracetamol， Aminophenazone Phenacetin， Caffeine and Chlorphenamine Maleate Granules in vitro.

[Key words] Paracetamol; Aminopyrine; Caffeine; Chlorphenamine Maleate; Dissolution curve

目前酚氨咖敏顆粒的国家药品标准[1]采用高效液相色谱法，用2种色谱条件对氨基比林、咖啡因及马来酸氯苯那敏等三个组分的含量进行测定，未收载对乙酰氨基酚的含量控制方法。且该品种为口服固体制剂，溶出度是制剂评价的重点项目，体外溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种重要方法[2]，尤其是多种pH溶出介质中的溶出行为，不仅可反映仿制制剂内在品质是否一致，还可提高药物生物等效性试验的成功率[3-7]。建立有区分力的溶出曲线可以在一定程度上比较不同制剂的差别，评价药品的质量[8-9]。故本研究根据国家颁布的相关指导原则规定，建立四组分的含量测定方法及溶出曲线测定方法，探索酚氨咖敏颗粒中四种有效成分的溶出情况，为仿制制剂的生产工艺和内在质量提升研究提供参考及思路[10]。

1仪器与试药

1.1仪器

Waters 2695高效液相色谱仪（美国 Waters）;Waters 2998 PDA二极管阵列检测器（美国 Waters）;Waters XTERRA MS C18（4.6×250 mm，5 μm）;Agilent 1260高效液相色谱仪（美国安捷伦）;Agilent DAD二极管阵列检测器（美国安捷伦）;Agilet ZORBAX XDB C18（4.6×250 mm，5 μm）。

1.2试药

酚氨咖敏颗粒（H5321827，批号190701、190702、190703）;对乙酰氨基酚对照品（100018-20161，中国食品药品检定研究院）;氨基比林对照品（10053-201302，中国食品药品检定研究院）;咖啡因对照品（171215-201512，中国食品药品检定研究院）;马来酸氯苯那敏对照品（100047-201507，中国食品药品检定研究院）。

2方法与结果

2.1色谱条件

2.1.1氨基比林、对乙酰氨基酚及咖啡因检测的色谱条件

色谱柱为Waters XTERRA MS C18（4.6×250 mm，5 μm）;流动相为甲醇-乙腈-水（35∶5∶60）;流速为1.0 ml/min;检测波长为273 nm。

2.1.2马来酸氯苯那敏检测的色谱条件

色谱柱为Agilet ZORBAX XDB C18（4.6×250 mm， 5 μm）;流动相为乙腈-0.3%十二烷基磺酸钠溶液-磷酸=60∶40∶0.02（用三乙胺调pH到3.3）;流速为1.0 ml/min;检测波长为215 nm。

2.2方法学验证

2.2.1氨基比林、对乙酰氨基酚及咖啡因含量方法学验证

2.2.1.1专属性? 取流动相作为空白对照溶液;按处方比例称取各辅料，加流动相溶解，制成空白辅料溶液;酚氨咖敏颗粒研细，取细粉300.17 mg（约相当于氨基比林10 mg），加入流动相25 ml，称定重量，超声处理30 min，放置至室温，用流动相补足重量，滤过，精密量取续滤液5 ml，置50 ml量瓶中，用流动相定容至刻度，摇匀，过0.45 μm滤膜，作为供试品溶液。

取上述各溶液10 μl，采用高效液相色谱法检测，结果见图1～3，提示该方法专属性良好。

2.2.1.2精密度? 精密移取三种对照品溶液各5 ml，置于50 ml量瓶中，加流动相定容至刻度，得混标溶液。取混标溶液10 μl，重复进样6次，计算峰面积的RSD值。结果提示，对乙酰氨基酚峰面积的RSD为0.31%，咖啡因峰面积的RSD为0.48%，氨基比林峰面积的RSD为0.49%，符合验证要求（RSD≤1.0%），提示该方法精密度良好。

2.2.1.3重复性? 平行制备6份供试品溶液，各进样10 μl，计算各成份峰面积RSD值。结果提示，对乙酰氨基酚峰面积的RSD为1.51%，咖啡因峰面积RSD为1.51%，氨基比林峰面积的RSD为1.51%，重复性符合验证要求（RSD≤2.0%）。

2.2.1.4线性? 精密称取对乙酰氨基酚对照品60.45 mg、咖啡因对照品12.51 mg和氨基比林对照品40.28 mg，置于100 ml量瓶中，加流动相溶解定容至刻度，作为混标储备液。分别精密量取混标儲备液0.5、1、2、5、6、8 ml于50 ml量瓶中，加流动相定容至刻度，各进样10 μl，记录色谱图。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制线性关系图，结果见图4～6。结果提示，对乙酰氨基酚浓度在6.04～96.72 μg/ml内，咖啡因浓度在1.25～20.02 μg/ml内，氨基比林浓度在4.03～64.45 μg/ml内，线性符合验证要求（r≥0.998）。

2.2.1.5回收率? 分别精密量取混标储备液4、5、6 ml于50 ml容量瓶中，各加入空白辅料溶液5 ml，最后加流动相定容至刻度。平行制备3份，各进样10 μl，计算9份样品回收率的RSD，结果见表1，结果提示，该方法回收率良好。

2.2马来酸氯苯那敏含量测定方法学验证

2.2.1专属性

取酚氨咖敏颗粒约1 g于三角瓶中，加50 ml流动相后称重，超声处理10 min，放置至室温，称重，用流动相补足损失，过0.22 μm滤膜，取续滤液，进样20 μl，记录色谱图（图7），结果提示，方法专属性良好。

2.2.2精密度

取同一份供试品溶液，连续进样6次，记录峰面积。结果显示，峰面积RSD为0.32%，提示该方法精密度良好。

2.2.3重复性

平行制备6份供试品溶液，各进样10 μl，记录峰面积。结果显示，峰面积的RSD为0.75%，提示该方法的重复性良好。

2.2.4线性

精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成浓度约为0.21 mg/ml的线性储备溶液。取线性储备液，逐级稀释制成浓度为21.24、8.50、4.25、2.12和0.85 μg/ml的线性溶液。

取上述线性储备液和线性溶液，各进样10 μl，记录峰面积。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制线性关系图，结果见图8，提示马来酸氯苯那敏在浓度0.85～21.24 μg/ml内，线性关系良好。

2.2.5回收率

按处方比例加入各辅料，配制成空白辅料储备液。精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加流动相制成浓度为0.1951 mg/ml的马来酸氯苯那敏对照品溶液;分别取马来酸氯苯那敏对照品溶液0.8、1.0及1.2 ml各3份于10 ml量瓶中，然后分别加入空白辅料储备液各5 ml，用流动相定容至刻度，摇匀，微孔滤膜过滤，取续滤液进样检测，记录峰面积，计算回收率，结果见表2，提示该方法回收率良好。

2.3四种主成分溶出研究

2.3.1试验条件

根据2015年版《中国药典》[11]及《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》分别配制溶出介质。介质体积为900 ml，37℃采用桨法，转速50 r/min，每次取样10 ml后补充相应的介质10 ml，取样时间为5、10、15、20、30、45及60 min。样品经0.45 μm滤膜过滤后，采用高效液相色谱法检测，按照公式计算累积溶出度。

2.3.2溶出结果

2.3.2.1酚氨咖敏颗粒中对乙酰氨基酚在四种介质中的溶出情况? 酚氨咖敏颗粒中对乙酰氨基酚在四种介质中的溶出曲线见图9～12。

2.3.2.2酚氨咖敏颗粒中氨基比林在四种介质中的溶出情况? 酚氨咖敏颗粒中氨基比林在四种介质中的溶出曲线见图13～16。

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