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日剂量100 mg达沙替尼致心包积液1例并文献复习

范文

许祎陈晓蕾张蕴

[摘要]1例53岁男性患者因职业性肿瘤（苯所致白血病）慢性粒细胞白血病使用达沙替尼片0.1 g，qd，用药9个月后出现心包积液，将“达沙替尼”用法改为50 mg，bid，不良反应未缓解，遂停用达沙替尼，改用尼洛替尼治疗原发病，停用达沙替尼1周后心包积液缓解。心包积液是达沙替尼诱导的严重、致命但可以逆转的不良反应，一旦出现心包积液，需立即且终生停药。

[关键词]职业性肿瘤;达沙替尼;药品不良反应;心包积液;危险因素

[中图分类号] R542.1+2? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2020）9（b）-0190-03

One case pericardial effusion induced by 100 mg daily dose of Dasatinib and literature review

XU Yi? ?CHEN Xiao-lei? ?ZHANG Yun

Department of Pharmacy， Shenzhen Institute of Occupational Disease Control， Guangdong Province， Shenzhen? ?518001， China

[Abstract] Due to chronic myelogenous leukemia caused by occupational tumor （Benzene-induced leukemia）， a 53-year-old male patient was given Dasatinib Tablets 0.1 g and qd， and developed pericardial effusion after 9 months of treatment. The usage of "Dasatinib" was changed to 50 mg bid， with no remission of adverse reactions， so Dasatinib was stopped and the primary disease was treated with Nilotinib. After discontinuation of Dasatinib， the pericardial effusion was alleviated after one week. Pericardial effusion is a serious， fatal but reversible adverse reaction induced by Dasatinib. Once the pericardial effusion is present， it must be stopped immediately and for life.

[Key words] Occupational tumor; Dasatinib; Adverse drug reaction; Pericardial effusion; Risk factors

達沙替尼是多重酪氨酸酶抑制剂的代表药物，是临床上慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）和费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（acute lym-phoblastic leukemia，ALL）主要的治疗药物。近年来，随着达沙替尼在临床中的广泛应用，国内外已陆续有关于该药品不良反应的报道，但多数是关于肺动脉高压方面的报道，关于心包积液方面的不良反应鲜有报道。本院在应用达沙替尼治疗慢性白血病过程中发生1例心包积液，现报道如下。

1病例资料

患者，男，53岁，身高168 cm，体重75 kg，2018年12月3日因“诊断白血病2年，乏力、肢体疼痛1年余”入院。患者工作中有苯接触史，于2016年7月因反复发热10余天于当地医院就诊，查血常规示白细胞异常增高，经完善骨髓穿刺等检查，诊断为慢性粒细胞性白血病。如表1所示，2016年8月起服用国产伊马替尼治疗1月余达完全血液学反应（complete hematological response，CHR）;3月达部分细胞遗传学反应（partial cytogenetic response，PCyR），未达主要分子学反应（Major molecular reactions，MMR）;2017年1月改用进口伊马替尼“格列卫”治疗，疗效满意，患者因颜面浮肿、腹泻、双膝关节、腿部肌肉疼痛、行走困难等药物副作用不能耐受自行停药1月，2017年7月改为二代TKI尼洛替尼“达希纳”400 mg bid治疗，症状有所减轻。2017年11月24日鉴定为职业性肿瘤（苯所致白血病）。广东省职业病防治院诊断为职业性肿瘤（苯所致白血病）慢性粒细胞白血病。2018年3月，因考虑肌肉疼痛、头痛、胸闷等症状与药物相关，遂改为达沙替尼“施达赛”100 mg qd治疗，病情平稳。近1年余来，伴全身乏力、活动后气喘、肢体疼痛，为进一步治疗拟“职业性肿瘤（苯所致白血病）慢性粒细胞白血病”收住院。

2018年12月3日入院时患者查心电图示窦性心动过速，心率（HR）104次/min。入院D2，心脏彩超示心包积液，心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常，左心功能正常;心包腔内液性暗区，左心后壁厚1.9 cm，右心室前壁厚0.8 cm;查体血压（blood pressure，BP）128/70 mmHg，HR为90次/min。D3，改达沙替尼用法为50 mg，bid，同时给予口服“呋塞米”利尿处理。D6复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚1.6 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D7，近两日活动后仍有胸闷、气喘，症状较前未加重。今日患者暂予停用“达沙替尼”观察。D9，患者活动后气喘症状较前改善，查体BP为134/83 mmHg，HR为88次/min。D12，患者活动后气喘症状进一步改善，查体BP为124/73 mmHg，HR为75次/min。D15，患者活动后气喘症状明显改善，复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚1.1 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D22，复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚1.3 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D31，复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚1.0 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D43，复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚0.8 cm，右心室前壁厚0.6 cm。D50，复查心脏彩超示心包腔内液性暗区，左心后壁厚0.9 cm，右心室前壁厚0.6 cm。2019年1月22日患者出院。2019年2月15日患者再次入院，D2，复查心脏彩超示心包腔未见明显液性暗区，左心功能正常。D7，胸部CT示心包增厚（未提示心包积液），见表2。

2討论

2.1达沙替尼致心包积液相关性分析

本次出院后患者长期口服的药品只有达沙替尼。在服用达沙替尼9个月后，出现心包积液[1]。停用达沙替尼后，心包积液逐渐减少，并于停药3个月后，心包积液消失[2]。首先，用药与不良反应的出现有合理的时间关系[3];其次，达沙替尼说明书中已经提到心包积液的不良反应，因此反应符合该药已知的不良反应类型[4];此外，停药或减量后，不良反应逐渐减轻并最终消失。

2.2心包积液与患者自身病理生理状况的关系

本例患者基础疾病较多，与心包积液有可能相关的诊断有慢性肾功能不全、肺结核病史、亚临床甲状腺功能减退。但该患者从出现心包积液到3个月后心包积液消失，上述慢性疾病并无明显变化。因此，笔者认为该患者心包积液的出现不可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。

2.3达沙替尼致心包积液的相关机制

达沙替尼是一种临床上主要应用于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞性白血病的多重酪氨酸及酶抑制剂[5-6]。近年来，其在临床中的应用逐渐广泛，但随之而来的药品不良反应也逐渐在临床中被发现，心包积液是其体液潴留的不良反应之一[7-8]。目前，关于达沙替尼致心包积液的发病机制尚未完全明确，且鲜见心包积液的报道，这可能与达沙替尼具有较强的多把点抑制功能有关[9-11]。达沙替尼具有较强的抑制BCR-ABL激酶活性，同时亦可抑制PDGFR-β、SRC激酶家族的活性[12-14]。PDGFR-β是一种表达于周细胞表面的受体，其参与了生成血管及调控组织液静水压的过程[15]。有研究显示，PDGFR-β阻滞剂在实体瘤患者中应用可导致体液潴留的发生[16];亦或是达沙替尼抑制SRC激酶家族的活性，改变血管通透性。因为血管透通性受血管内皮生长因子调控，而SRC激酶家族的Yes和c-Src亚族对血管内皮生长因子有直接影响作用，且在心包组织广泛表达[17]。此外，亦有学者认为达沙替尼致心包积液可能是机体的一种相关性免疫反应[18]，在接受达沙替尼治疗过程中出现心包积液的患者中频繁发现淋巴细胞增多症。

2.4达沙替尼致心包积液的危险因素

达沙替尼所致心包积液的危险因素[19-20]主要有以下几个方面。①达沙替尼使用时间：持续应用达沙替尼进行治疗1个月，其可增加不良反应的发生风险性。②心包炎：心包炎可有化脓性细菌和结核性病菌引起的心包炎渗液，渗液一般可在短期内被吸收，但心包病变渗液迅速积聚，当渗液量达到一定程度后，可使心包内压骤升，妨碍心室功能，同时增高静脉压，增大心包积液的发生风险。③主肺动脉内径：主肺动脉内径的改变可导致肺血管内皮细胞功能异常，增加肺血管的阻力，重构肺血管并使炎症聚集，进而形成肺动脉高压;而心脏各方面受肺动脉高压形成的影响，其中心包积液是常被忽略的一方面。肺动脉内径越小，其形成的肺动脉内压越大，进而可使右房压升高和较高的炎症状态，增大患者心包积液的发生风险。

2.5达沙替尼致心包积液不良反应的处理

若在应用达沙替尼进行治疗过程中出现心包积液不良反应，首先需停止达沙替尼的使用，部分患者在停药后，其临床症状得到有效改善，甚至肺动脉压恢复正常;其次对患者进行心包穿刺引流积液，对于心包积液较多的患者需进行多次引流，避免心包突然失去挤压，使心室内压力骤降而引起其他不良事件发生;此外，需要对患者进行对症治疗，通过解除病因，减少积液的聚集，达到治疗目的。

综上所述，达沙替尼是目前临床中应用的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中最强的多靶点抑制剂，其具有较强治疗白血病的作用，同时对于部分患者存在较大副作用。其中心包积液常被忽略，但却对患者的生命安全有较大威胁，故临床药师参与该患者药物不良反应的处理，协助治疗，建议得到医、护、患三方的认可和采纳，本文是1例成功的临床药师参与药物治疗的案例，值得总结。

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（收稿日期：2020-01-13）

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