| 标题 | 颅内高压及其治疗方法研究进展 |
| 范文 | 张学磊 【摘要】颅内压 （Intracranial pressure，ICP）升高是神经重症监护中的一个重要病理过程。颅内压升高的治疗依赖于潜在的机制和临床背景。确定颅内压升高是由颅内体积整体升高还是局灶性升高引起导致脑部移位的损伤，这在选择适当的治疗方法时也至关重要。本文颅内颅内高压及其治疗目前的研究进展。 颅内压（intracranial pressure，ICP）升高 是神经重症监护中的一个重要病理过程。颅内压升高的治疗依赖于潜在的机制和临床背景。Monro-Kellie学说指出，颅内容积是指由颅骨决定的固定的总容积。颅内容积由三个主要腔室的相对容积确定：血液、脑和脑脊液（cerebral-spinal Fluid，CSF）。其中一个隔室的体积短暂增加导致ICP短暂升高，随后通过另一个隔室的位移进行缓冲。在正常生理情况下，CSF是压力最低的隔室，作为占位性病变扩大的主要缓冲剂。 1 颅内顺应性 ICP与颅内容积的关系可以用顺应性来描述，在脑顺应性差的情况下，颅内容积的微小变化所致的ICP变化相对较大。在正常生理状态中，当CSF从脉络丛进入脑室时，ICP发生短暂且可测量的升高，随后通过CSF从蛛网膜下腔和脑室中置换来缓解[1]。当颅内顺应性差时，即使是相对较小的颅内容积变化也应避免。在顺应性性差的状态下，预期会增加颅内体积的生理变化包括：平卧位、颈外静脉回流受阻、高碳酸血症、充血、发热、疼痛和激越以及胸内或腹内压力升高[1]。 2 颅内压波动 在正常和病理状态下ICP也会发生较慢的波动。Lundberg波可通过改变生理性颅内压监测的时间尺度进行跟踪，以评价数分钟至数小时的变化趋势。在正常生理状态中可以观察到Lundberg C波，最有可能代表心动周期和呼吸周期之间的相互作用[2]。Lundberg B波是颅内顺应性差的指标，Lundberg A波也称高原波，代表ICP急剧升高，通常是病理性的，可能是脑疝的先兆[2]。ICP中的这些自发波动是自限性的，不一定需要紧急处理。虽然 Lundberg A波可能是即将发生脑疝的指标，但每个ICP平台期本身不需要治疗[3]。目前制定的ICP治疗主要是针对ICP的持续升高，ICP超过20mmHg时所采取的的治疗策略将可能导致自发ICP波动的过度治疗，因其具有一定的自限性的[3]。 ICP 管理的另一个重要原则是ICP与脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）的关系。在脑血流自动调节中，通过调节脑动脉血管收缩和血管舒张来调控CPP，从而紧密维持脑血流量[4]。在脑低灌注状态下，正常的生理反应是脑血管舒张。ICP升高和颅内顺应性差的患者，脑血管舒张使颅内血容量增加，使ICP进一步升高，但是这样又会降低CPP，反而会使脑缺血恶化。在这种情况下，可能需要使用全身性血管加压药治疗，以将CPP增加到超生理值，从而允许随后的脑血管收缩，以降低颅内血容量和ICP[4]。另一方面，在血脑屏障破坏的脑区，过高的CPP可能进一步加重血管源性水肿，这将增加颅内容积的实质成分，并进一步升高ICP[4]。局部低灌注和脑水肿患者的ICP治疗可能需要反复试验，以确定使用血管加压药的血流动力学增强是否会导致ICP降低或ICP 升高。 3 颅内压升高的治疗 颅内压治疗的第一步应该是根据神经损伤的病因学确定基于颅内压的治疗是否确实合理。对于局灶性脑水肿或占位性病变压迫脑结构的患者，不需要首先进行ICP监测，现行指南不推荐对自发性脑出血、脑肿瘤、脑膜炎或缺血性卒中患者进行常规ICP监测或基于ICP的治疗方案[5]。对于重度颅脑损伤（traumatic brain injury ，TBI）患者（初始格拉斯哥昏迷量表评分≤8），目前仍然推荐ICP持续监测和治疗[5]。而对于非昏迷的TBI患者，则不一定需要ICP监测[5]。在神经重症监护中，这种情况通常发生在最初昏迷的TBI患者随后苏醒，并出现与疼痛、激越或其他原因相关的颅内高压期。在这种情况下，过度治疗的风险很高，应考虑移除ICP监测仪。目前脑外伤基金会指南推荐维持ICP为≤22 mmHg且CPP至少为50-60mmHg[5]。最近临床试验发现，与未進行ICP监测的患者相比，用ICP方案治疗的重度TBI患者的预后并没有改善[6]。 基于ICP管理的最佳实践是建立一种多模态治疗方案，以加强神经重症监护护士和医生的一致性、循证实践。虽然没有统一的治疗方案可以适用于每个患者，但基于ICP的治疗方案提高了护理的一致性，减轻了医生和护士专注于个体治疗决策的负担，并改善患者的预后[7]。大多数基于ICP的治疗方案包括一线治疗（非侵入性操作，如重新定位、呼吸机更换、镇静、镇痛）、二线治疗（渗透剂、过度换气、CSF分流）和三线治疗（麻醉剂代谢抑制、诱导低温、手术减压）[8]。 3.1 糖皮质激素 地塞米松自20世纪60年代以来一直是治疗轴内和轴外脑肿瘤瘤周血管源性水肿的主要药物。尽管应用广泛，但目前很少有临床试验用以确定皮质类固醇治疗血管源性水肿的疗效、最佳剂量和最佳持续时间[9]。对于瘤周水肿的急性期治疗，若患者的主要症状是因脑水肿引起，而不是肿瘤本身造成的局灶性神经受累，地塞米松的使用应当受限[9]。当考虑中枢神经系统淋巴瘤时，对新发现的等待病理诊断的脑肿瘤患者应慎重，早期开始使用皮质类固醇可能导致肿瘤坏死，从而使得标本活检失败[10]。糖皮质激素在治疗细胞毒性脑水肿方面未显示出明显疗效，在最新的美国心脏协会（American Heart Association，AHA）治疗伴肿胀的脑梗死指南中不推荐常规使用地塞米松[11]。同样，对于自发性ICH相关的脑水肿，不推荐常规使用皮质类固醇[12]。对于TBI患者，进行了显著头部损伤后皮质类固醇随机分组（corticosteroid randomisation after significant head injury，CRASH）试验，以比较接受48小时甲泼尼龙治疗与安慰剂治疗患者的死亡率，这项临床试验表明，接受糖皮质激素治疗的严重TBI患者的死亡率显著增加[13]。2017年脑外伤基金会指南指出，在重度TBI患者中，大剂量甲泼尼龙与死亡率增加相关，是禁忌用药[5]。 3.2 渗透剂 神经重症监护中治疗颅内压升高的渗透疗法主要是甘露醇和高渗盐水。根据以往研究，高渗盐水可以用几种不同的浓度给药，范围为2%至23.4%。较快给予高滲盐水可能引起低血压。多数学者建议不要将血清钠水平升高至160mmol/L以上，超过该值的医源性高钠血症的安全性和有效性尚未得到很好的证实[14]。频繁给予高渗盐水可能导致高氯性代谢性酸中毒，这与ICH患者死亡率较高相关[15]。甘露醇是一种强效渗透性利尿剂，最常用的给药方式为20%浓缩液，剂量范围为0.5g/kg-2g/kg。不建议连续输注甘露醇，因为甘露醇可能透过破坏的血脑屏障，引起反跳性脑水肿[16]。大多数神经科重症医师建议经常使用甘露醇治疗的患者常规监测血清渗透压，避免将血清渗透压常规升高至320 mOsm/kg以上或渗透压间隙大于20mOsm/kg。然而，有研究显示，渗透压摩尔浓度意外升高至340 mOsm/kg 的患者中，包括急性肾损伤在内的有害作用发生率较低[17]。特定患者渗透剂的选择应根据容量状态、血清钠浓度和其他患者特异性因素进行调整。 渗透压治疗对缺血性卒中细胞毒性水肿患者有效性的证据相对薄弱[18]。因为渗透剂可通过破坏的细胞膜和血脑屏障渗入梗死的脑组织，随时间累积，从而导致脑水肿反弹[18]。然而，甘露醇和高渗盐水通常被用作缺血性卒中和ICH的临时措施，而占位效应则是更明确的手术指征。对于接近水肿高峰期的患者，计划剂量的甘露醇或单独使用高渗盐水可能为细胞毒性水肿的自然消退提供足够的时间[11]。AHA指南中关于脑和小脑梗死伴肿胀，曾有Ⅱa、C级证据表明，对于脑水肿导致临床恶化的脑卒中患者，渗透治疗是合理的[11]。无脑水肿临床恶化的脑卒中或ICH患者常规使用渗透剂无指征[11]。 3.3 麻醉剂和代谢抑制 虽然丙泊酚和大剂量苯二氮卓类药物输注可用于代谢抑制，但诱导难治性颅内高压药理学昏迷的主要药物是戊巴比妥。虽然强有力的证据表明戊巴比妥降低颅内压，但缺乏改善神经功能预后的高质量证据[19]。戊巴比妥通常滴定至EEG爆发抑制，抑制率为0.8至0.9，其中抑制率是EEG抑制持续时间与EEG爆发持续时间的比值[19]。戊巴比妥包括丙二醇，丙二醇可蓄积引起致死性乳酸酸中毒，伴有渗透压间隙升高、急性肾衰竭和循环衰竭，因此在接受戊巴比妥治疗的患者中应监测渗透压间隙[20]。其他毒性包括抑制胃肠蠕动、免疫抑制、骨髓抑制和分布性休克[20]。戊巴比妥的半衰期为15-50小时，因此患者在停药后数天内可能无法恢复意识。非常大剂量的戊巴比妥可以模拟脑死亡的每一个临床体征，包括双侧瞳孔固定和扩大以及尿崩症[20]。长期使用戊巴比妥之后，快速停药可能产生戒断症状，包括癫痫发作和反跳ICP升高[20]。 3.4 诱导低体温 大量证据表明诱导低温可以降低ICP，但缺乏其能改善预后的证据。最近的 Eurotherm323试验测试了ICP治疗方案，包括早期诱导低温是否能改善重型 TBI患者的预后并减少对其他三线治疗的需求[21]。尽管低温组对ICP定向干预需求不高，但实际上神经系统预后较差[21]。这项临床试验表明，作为一种神经保护策略，早期诱导低温不能改善TBI的预后，但低温仍可以继续作为难治性ICP升高的三线疗法[21]。大多数 ICP 治疗方案（包括低体温）使用表面冷却或带有连续自动反馈机制的血管内冷却装置，其目标核心温度为32℃至34℃。低体温的成功诱导和维持，尤其是在未同时接受麻醉剂治疗的患者中，需要建立抗寒战治疗方案[22]。由于脑高代谢和全身高碳酸血症的共同作用，寒战导致温度维持失败和ICP反常升高。抗寒战治疗方案通常包括表面复温、镁输注、丁螺环酮、哌替啶和镇静剂输注[23]。在诱导阶段，低温可引发外周血管收缩导致皮肤缺血、严重低钾血症以及利尿，使血流分流至肾脏。低温诱导和复温阶段应频繁监测电解质[24]。应以严格控制的方式进行复温，以避免外周血管扩张引起的严重反跳性高钾血症和分布性休克。为此，对于降温时间长的患者，复温速度应在0.1℃/小时或更慢。 3.5 减压手术 对于梗阻性脑积水导致ICP升高的患者，置入EVD进行CSF分流被视为一线治疗[25]。对于因局灶性压迫性脑病变导致ICP升高的患者，减压手术被认为是一线治疗[26]。然而，对于因全脑或多灶性脑损伤如重度TBI导致ICP升高的患者，去骨瓣减压术应被视为难治性ICP升高的三线治疗[26]。随着最近弥漫性颅脑损伤去骨瓣减压术（decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury，DECRA）和因不可控制的颅内压升高行颅骨切除术的随机评价（randomised evaluation of surgery with craniectomy for uncontrollable elevation of intracranial pressure，RESCUEicp）临床研究的深入，ICP治疗方案的适当顺序已成为更好的试验关注点[27，28]。DECRA检验了早期双额去骨瓣减压术是否能改善重型TBI患者的预后，并减少对其他ICP定向干预的需要，尽管手术减压降低了颅内压，但是早期手术组的患者神经功能预后更差[27]。RESCUEicp试验随机选择难治性ICP升高的重型 TBI患者行去骨瓣减压术（单侧或双侧）作为三线治疗或继续用麻醉剂进行医疗管理[28]。RESCUEicp试验表明，去骨瓣减压术有较高的存活率和较低的严重残疾率，但对恢复良好的几率没有影响，并且更多的患者以植物状态存活下来[28]。这些研究结果阐明，减压手术应保留用于难治性ICP升高的三线治疗，并应与替代决策者仔细讨论预期结局，包括植物人生存的更高机会。 4 结论 颅内压升高是神经重症监护中发病率和死亡率的主要原因，需要专门的神经监测和治疗。目前治疗策略通常是针对ICP的全面降低，包括渗透压治疗、代谢抑制和低温，而在许多局灶性神经系统疾病中，ICP可被分隔并导致脑结构移位。在这些情况下，手术减压应该是主要的治疗手段，而不是全脑ICP降低策略。希望在未来基于ICP管理的治疗方案能够进一步完善，以提高护理的一致性，以减轻了医生和护士在治疗决策时的负担，并改善患者的预后。 參考文献： [1] Oshio K， Onodera H， Uchida M， et al. 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