| 标题 | 肿瘤联合免疫治疗的进展 |
| 范文 | 摘要：恶性肿瘤是目前全球面临的最大问题之一，在每年引发死亡的各类致死因素中恶性肿瘤排在首位.中国的患恶性肿瘤人数也正在逐年上升。免疫治疗具备疗效好、持续时间长等长处肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，其中免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors ICI）现在被认为是抗癌治疗的支柱之一，特别是抗PD-1/PD-L1抗体已经显示出广泛的临床疗效。目前，这些药物已被批准用于几种不同类型的癌症的治疗中。尽管有令人鼓舞的结果，但在实际的临床药物治疗中，仅对部分患者有效。重组细胞因子疗法，癌症疫苗与PD-1通路抑制剂的免疫联合治疗可能会增加受益患者数量。本文将对于肿瘤免疫联合疗法进行综述并分析其存在的问题，此外还将结合国内外最新研究成果对这一领域的发展方向作出展望。 关键词：免疫检查点抑制剂;PD-1/PD-L1? Ipilimumab;白介素-2 【中图分类号】R473? 【文献标识码】A? 【文章编号】1673-9026（2020）07-140-02 1.免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors ICI） 免疫检查点抑制剂是21世纪研究最多的抗癌药物之一，对多种不同类型的癌显示出疗效和耐受性。信号通路通常用于调节宿主的免疫反应，是免疫正常调节和建立耐受的一部分。癌细胞通过多种途径劫持免疫检查点免疫细胞（T和B淋巴细胞）失活不能靶向恶性细胞使宿主免疫反应变得沉默。在癌症进展期间，T细胞变得脱敏并且不能靶向恶性细胞。当肿瘤细胞上调抑制性受体，如程序性死亡受体-1配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）时，可发生这种脱敏，也称衰竭。检查点抑制剂试图逆转这种抑制作用，从而可以对抗恶性细胞产生免疫作用。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括 CTLA-4、PD-1 以及其配体 PD-L1 的抑制剂。 1.1PD-1 Ishida等人于1992年首次报道了PD-1途径.4 PD-1是一种跨膜糖蛋白，由免疫球蛋白结构域，细胞内结构域，跨膜和由20个氨基酸组成的茎组成。这糖蛋白是CD28 / CTLA-4类T淋巴细胞调节器内的免疫受体。中的蛋白质在结构上类似于抗原受体，被认为CD28和抗原受体。PD-1充当负调节剂，其通过与位于正常健康组织和肿瘤细胞PD-L1或PD-L2上的两种配体中的任一种相互作用来抑制T细胞活性。当PD-L1配体位于正常或肿瘤细胞与免疫细胞的PD-1细胞受体相互作用，免疫细胞的活性被抑制。在分子水平上，相互作用导致细胞内残基的磷酸化，其募集SHP-2，使下游信号分子如ZAP70去磷酸化。该过程减弱T细胞上的T细胞受体（TCR）/ CD28信号。[13-14]PD-1途径也使B细胞失活，并且已显示阻断该途径增加B细胞的增殖和活化。事实上，PD-1可在B细胞，CD8 +和CD4 + T细胞，树突细胞，自然杀伤细胞和单核细胞中表达。[16-17]PD-L1和PD-L2配体在结构上相似。这两个PD-L1和PD-L2的配体能够抑制T细胞活性，但它们在整个身体的分布不同。PD-L2具有更有限的分布，包括巨噬细胞和树突细胞。另一方面，PD-L1存在于更多组织中。除了各种恶性细胞外，PD-L1的mRNA几乎存在于所有人体组织中，可能是免疫系统识别体内每个细胞的机制。 1.2CTLA 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4，CTLA-4 / CD152 ） ，主要表达在活化的T细胞或自然杀伤（NK） 细胞中[20]，是T细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体CTLA-4是肿瘤可以利用的另一种途径，通过与PD-1不同的机制来减弱T细胞活性。Brunet等人在1987 年发现了CTLA-4途径. TCR连接导致CTLA-4受体上调，其与CD28竞争结合B7配体。通过CD28减少的共刺激导致T淋巴细胞活性降低。 在成人人体临床试验中，用检查点抑制剂如Ipilimumab（靶向CTLA-4）和Nivolumab（靶向PD-1）阻断这些途径已经证明了令人鼓舞的结果，尽管并非在所有癌症类型中。药物Ipilimumab是第一种针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，可增加患有转移性黑素瘤的成人的存活率。完全人单克隆抗體Tremelimumab（靶向CTLA-4）针对各种癌症，包括黑色素瘤已证明的成功。[26]检查点抑制剂Nivolumab（靶向PD-1）表现出对黑色素瘤，肾细胞癌，和非小细胞肺癌成功的结果。6，25Pembrolizumab（靶向PD-1）显示出针对转移性非小细胞肺癌的阳性结果，与标准护理铂类化学疗法相比，延长了总体存活率，副作用更少。[]另一种PD-1抑制剂，Atezolizumab，已被批准作为二线治疗非小细胞肺癌。 此外，与单独的每种药剂相比，PD-1和CTLA-4阻断的组合显示出对转移性黑素瘤的更高响应率。检查点抑制剂的益处不仅限于实体瘤。在血液系统恶性肿瘤中也观察到了显着的活性。使用靶向PD-1 / PD-L1配体的Nivolumab或Pembrolizumab已经导致霍奇金淋巴瘤复发/难治性患者在细胞减少和反应持续时间方面的显着反应。早期数据也表明非霍奇金淋巴瘤也有活动。 抗CTLA-4抗体Ipilimumab和抗PD-1抗体Nivolumab联合治疗在晚期黑色素瘤中显示出优于单独使用Ipilimumab的优势。然而，该方案于严重免疫相关不良事件（irRES）发生率高（>50%）有关，包括皮肤、内分泌、胃肠道、肺和肝毒性。此外，仍有相当比例的患者表现出对这种疗法的最初抵抗，这表明需要为这些患者提供替代策略，重新审视“较老”的免疫疗法，可与免疫检查点抑制剂作用协同，细胞因子和癌症疫苗可作为PD-1/PD-L1抑制剂的潜在组合伙伴。 2.细胞因子治疗 认识到一种现在称为IL-2的细胞因子可以扩展T细胞并维持其功能活性，对于目前对抗癌免疫治疗的细胞方面的了解以及癌症免疫治疗的发展至关重要。 白介素-2主要由活化的CD4 T细胞分沁，但也可由其他免疫 细胞释放，包括CD8 T细胞、 自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（dc）.后绑定到包合a受体信号复杂（IL2RaCD25），（IL2R?CD122），和常见的y链受体（IL2RVCD132），作为一个强大的T细胞生长因子，与多效性的影响CD8和CD4 T细胞功能生存、分化.在高剂量，结合- 2 heterodimeric IL2RBv导致扩张CD8 T细胞.也与高亲和力结合其heterotrimeric受体-2包含子单元IL-2Ra（CD25）形成L-2aBy复杂导致扩张和维护监管（Treg）T细胞，持续IL-2Ra高水平表达的。 Rosenberg及其同事的开创性工作表明，使用重组IL-2导致小鼠模型中已建立的肿瘤转移显著消退，为首饮在晚期癌症患者中使用重组L-2进行临床试验铺平了道路. 该研究首次证明，刺激T淋巴细胞的靶向免疫干预可以介导完全消除人类转移性癌症然而，IL-2仅对小部分晚期黑色素瘤或肾细胞癌患者有效，需要高剂量给药，从而导致与cytokine突出相关的大量毒性，据报道治疗相关死亡率为2-4% 3.癌症疫苗 大多数癌症免疫治疗方法的疗效关键依赖于 肿瘤特异性效应T细胞，这些T细胞能够进入肿瘤微环境，介导癌细胞的特异性溶解。 虽然许多免疫疗法依赖干内源性激活的肿瘤特异性T细胞，但癌症疫苗的目的是诱导肿瘤特异性T细胞的新生反应，以及放大和扩大已经存在的肿瘤导向的T细胞反应的专业抗原呈递细胞（APCs），最重要的是DCs的成功参与是任何癌症疫苗有效性的关键。抗原呈递细胞在引流淋巴结内的主要组织相容性复合体（MHC）子的作用下 处理肿瘤抗原并呈递抗原片段（肽）给T细胞，导致这些抗原特异性T细胞的活化启动为了增加从PD-1/PD-L1抑制中获益的患者数量，需要联合治疗。药物修饰的cytokine疗法和一种针对肿瘤新抗原的癌症疫苗的新方法，通过大大改进的测序技术和计算能力，可能将这两种“旧”免疫治疗方法转西为有效联合免疫治疗的强大工具。 参考文献： [1] Wherry EJ，Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15（8）：486-499. doi：10.1038/nri3862. [2] Freeman GJ，Long AJ，Iwai Y，et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000 Oct 2;192（7）：1027-1034. [3] Sheppard KA，Fitz LJ，Lee JM，et al. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS Lett. 2004 Sep 10;574（1-3）：37-41. [4] Brown JA，Dorfman DM，Ma FR，et al. Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol. 2003 Feb 1;170（3）： 1257-1266. [5]Walunas TL，Lenschow DJ，Bakker CY，et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994 Aug;1（5）：405-413 作者簡介：张佳佳，（1999.3.21-）女，汉族，安徽宿州人，大学本科，学生，研究方向：临床医学。 |
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